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去氢枞酸基含杂环生物活性化合物的合成研究 摘要 对天然资源的主要成分进行化学修饰，合成新型具有生物活性的化合 物，制备高附加值深加工产品是天然产物研究的重要方向。松香是我国重 要的天然资源，歧化松香年产量达几十万吨，其主要成分去氢枞酸由于独 特的化学结构和丰富的生物活性而受到广泛的关注。通过羧基的改性反应， 将去氢枞酸的芳香型三环二萜残基引入到具有生物活性的嗯二唑、噻二唑 等五员杂环中去，合成具有潜在生物活性的去氢枞酸基杂环化合物对开发 松香深加工产品具有重要意义。 本文以从歧化松香中提取分离的去氢枞酸为原料，先与二氯亚砜反应 后再与水合肼反应得到去氢枞酰肼3 。然后，在微波辐照下，将其与二硫化 碳在强碱k o h 的乙醇中回流，合成未见文献报道的中间体5 去氢枞基2 巯 基一1 ，3 ，4 嗯二唑4 。4 与卤代烃反应得到1 0 个未见文献报道的目标产物5 一去氢 枞基2 取代硫醚1 ，3 ，4 一嗯二唑s a - j 。另外，以各种伯胺为原料，制备得到 异硫氰酸酯，再分别与去氢枞酰肼3 反应，得到一系列中间体1 去氢枞酰基 4 取代基氨基硫脲6 ，分别在磷酸催化下关环合成了目标产物5 去氢枞基一2 一 取代氨基1 ，3 ，4 噻二唑7 ；得到的8 个中间体6 a h 和相应的8 个目标产物 7 a h 均为未见文献报道的新化合物。初步探索了合成条件，利用t l c 、i r 、 m s 、u v 、1 hn m r 、”cn m r 和元素分析等手段对所有新化合物进行了分 析和表征，并详细讨论了它们的波谱性质。 分别采用油菜平皿法和稗草小杯法测定了所有新化合物在1 0 0g g m l 1 浓度下的除草活性。发现大部分化合物对油菜有良好的抑制作用；噻二唑 类化合物中7 c 的抑制活性最高，抑制率高达9 0 o ；中间体氨基硫脲类化 合物中6 d 的抑制活性最高，抑制率为8 8 2 ；嗯二唑硫醚类化合物中5 9 的活性最高，抑制率为7 9 4 ，中间体4 的活性也很高，抑制率为8 3 4 。 所有化合物对稗草有一定的抑制活性，噻二唑类化合物7 c 对稗草的抑制活 性最高，抑制率为5 5 4 。 采用黄瓜子叶扩张法和小麦芽鞘法测定了新化合物在l og g m l 。浓度 下的植物生长调节活性。发现部分1 ，3 ，4 噻二唑类和氨基硫脲类化合物具有 良好的细胞分裂活性，7 h 和6 c 较为显著，均为3 6 6 ；1 , 3 ，4 嗯二唑类化 合物显示弱的细胞分裂素活性；所有化合物表现出弱的生长素活性。 采用琼脂稀释法测试了所有化合物对花生褐斑病菌、番茄早疫病菌、 苹果轮纹病菌、黄瓜枯萎病菌、小麦赤霉病菌等5 种病原菌的杀菌活性。 发现所有化合物在5 0g g m l 。1 浓度下对这些病原菌的抑制效果不明显。 关键词：去氢枞酸5 去氢枞基2 一取代硫醚1 ，3 ，4 一嗯二唑5 去氢枞基2 取代氨基1 ，3 ，4 噻二唑合成生物活性 i i s y n t h e s i so fb 1 0 a c t i v eh e t e r o c y c l i cc o m p o u n d s f r o md e h y d r o a b i e t i ca c i d a bs t r a c t i t i sa ni m p o r t a n td i r e c t i o no fn a t u r a lp r o d u c tr e s e a r c ht os y n t h e s i z en o v e l c o m p o u n d sw i t hb i o l o g i c a la c t i v i t ya n dh i g hv a l u eb yc h e m i c a lm o d i f i c a t i o no f m a i nc o m p o n e n to fn a t u r a lr e s o u r c e s r o s i ni sa ni m p o r t a n tn a t u r a lr e s o u r c eo f c h i n a ，a n dt h eo u t p u to fd i s p r o p o r t i o n a t e dr o s i ni sh u n d r e dt h o u s a n d st o n se v e r y y e a r d e h y d r o a b i e t i ca c i d ，t h em a i nc o m p o n e n to fd i s p r o p o r t i o n a t e dr o s i n ，h a s b e e na t t r a c t e dg r e a ti n t e r e s tf o ri t ss p e c i a lc h e m i c a ls t r u c t u r ea n dw i d er a n g eo f b i o l o g i c a la c t i v i t i e s s t u d yo ns y n t h e s i sa n db i o l o g i c a la c t i v i t i e so fh y d r o a b i e t i c a c i dd e r i v a t i v e sb e a r i n g1 , 3 ，4 一o x a d i a z o l eo r1 , 3 ，4 一t h i a d i a z o l em o i e t i e st h r o u g h c h e m i c a lm o d i f i c a t i o no ft h ec a r b o x y lg r o u pi so fg r e a ts i g n i f i c a n c ei nt h ed e e p p r o c e s s i n go f r o s i n i nt h i sp a p e r ，d e h y d r o a b i e t i ca c i dh y d r a z i d e3w a sp r e p a r e db yt h er e a c t i o n o fd e h y d r o a b i e t i ca c i dc h l o r i d e2w i t he x c e s s i v eh y d r a z i n eh y d r a t ea tf i r s t t h e n ， u n d e rm i c r o w a v ei r r a d i a t i o n ，c o m p o u n d3w a sr e f l u x e dw i t hc a r b o nd i s u l f i d ei n t h e p r e s e n c e o f p o t a s s i u mh y d r o x i d e t o y i e l d t h en o v e li n t e r m e d i a t e 5 - d e h y d r o a b i e t y l 一2 一m e r c a p t o 一1 ，3 ，4 一o x a d i a z o l e4 t h er e a c t i o no f4w i t ha l k y l h a l i d eo rs u b s t i t u t e db e n z y lh a l i d ei ne t h a n o l i cp o t a s s i u mh y d r o x i d ey i e l d e dt e n n o v e lt a r g e tp r o d u c t s5 - d e h y d r o a b i e t y l - 2 一s u b s t i t u t e dt h i o - 1 ，3 , 4 - o x a d i a z o l e ss a d i i i b e s i d e s ， 1 - d e h y d r o a b i e t a c y l 一4 一s u b s t i t u t e d t h i o s e m i c a r b a z i d e s 6w e r e s y n t h e s i z e db y t h er e a c t i o no f d e h y d r o a b i e t i c a c i d h y d r a z i d e 3w i t h i s o t h i o c y a n a t e sp r e p a r e df r o ma m i n e s t r e a t m e n to ft h i o s e m i c a r b a z i d e s6b y p h o s p h o r i ca c i dy i e l d e dt h e i rc y c l i z e dp r o d u c t s5 - d e h y d r o a b i e t y l - 2 - s u b s t i t u t e d a m i n o 一1 ，3 ，4 一t h i a d i a z o l e s 7 t h es y n t h e s i z e d e i g h t i n t e r m e d i a t e s6 a - ha n d c o r r e s p o n d i n ge i g h tt a r g e tp r o d u c t s7 a - ha r ea l ln o v e lc o m p o u n d sw h i c hh a v e n o tb e e nr e p o r t e di nl i t e r a t u r e t h e s y n t h e t i cc o n d i t i o n sw e r ei n v e s t i g a t e d p r e l i m i n a r i l y a l lt h en o v e lc o m p o u n d sw e r ec h a r a c t e r i z e db yt l c ，i r ，m s ， n m r , 13 cn m ra n de l e m e n t a la n a l y s i sa n dt h e i rs p e s t r o s c o p i cp r o p e r t i e sw e r e d i s c u s s e di nd e t a i l t h eh e r b i c i d a la c t i v i t yo ft h en o v e lc o m p o u n d sw a st e s t e do nr a p e ( b r a s s i c ac a m p e s t r i s ) a n db a m y a r dg r a s s ( e c h i n o c h l o ac r u s g a l l i ) ，r e s p e c t i v e l y , a tt h ec o n c e n t r a t i o no f10 0p g m l t h ep r e l i m i n a r yh e r b i c i d a la s s a ys h o w e d t h a tm o s to ft h e me x h i b i t e da ne x c e l l e n tg r o w t hi n h i b i t i o nt or a p e t h eb e s t i n h i b i t i o nr a t i o sw e r e9 0 o f o r7 co ft h i a d i a z o l e s ，8 8 2 f o r6 do f t h i o s e m i c a r b a z i d e s ，7 9 4 f o r5 9o fo x a d i a z o l e sa n d8 3 4 f o r4 ，r e s p e c t i v e l y t h ec o m p o u n d se x h i b i t e dac e r t a i ni n h i b i t i o nt ob a r n y a r dg r a s s ，a n dt h eb e s t i n h i b i t i o nr a t i ow a s55 4 f o r7 c t h ep l a n tg r o w t hr e g u l a t i n ga c t i v i t yw a se v a l u a t e db yc u c u m b e rc o t y l e d o n a n dw h e a tc o l e o p t i l et e s to nt h en o v e lc o m p o u n d sa tt h ec o n c e n t r a t i o no f10 “g m l t h ep r e l i m i n a r yb i o a s s a yr e s u l t ss h o w e dt h a ts o m eo ft h i a d i a z o l e sa n d t h i o s e m i c a r b a z i d e se x h i b i t e dag o o dc y t o k i n i na c t i v i t y , o fw h i c h7 ha n d6 cw e r e i v t h eb e s t ( b o t h3 6 6 ) ，b u to x a d i a z o l e se x h i b i t e daw e a ko n e a l lo ft h e c o m p o u n d s e x h i b i t e daw e a ka n x i na c t i v i t y t h ef u n g i c i d a la c t i v i t yo ft h en o v e lc o m p o u n d sw a st e s t e db ya g a rw e l l d i f f u s i o nm e t h o d a l lo ft h ec o m p o u n d se x h i b i t e daw e a kf u n g i c i d a la c t i v i t y a g a i n s tc e r c o s p o r aa r a c h i d i c o l a ，a l t e r n a r i as o l a n i ，m a c r o p h o m ak a w a t s u k a i ， f u s a r i u mo x y s p o r u ma n dg i b b e r e ll az e a ea tt h ec o n c e n t r a t i o no f5 0 儿g m l k e y w o r d s ：d e h y d r o a b i e t i ca c i d ；5 - d e h y d r o a b i e t y l 一2 一s u b s t i t u t e dt h i o 一1 ，3 ，4 一 o x a d i a z o l e s ； 5 - d e h y d r o a b i e t y l 一2 一s u b s t i t u t e d a m i n o 一1 ，3 ，4 一 t h i a d i a z o l e s ；s y n t h e s i s ；b i o a c t i v i t y v 广西大学学位论文原创性声明和使用授权说明 原创性声明 本人声明：所呈交的学位论文是在导师指导下完成的，研究工作所取得 的成果和相关知识产权属广西大学所有。除已注明部分外，论文中不包含其 他人已经发表过的研究成果，也不包含本人为获得其它学位而使用过的内 容。对本文的研究工作提供过重要帮助的个人和集体，均已在论文中明确说 明并致谢。 论文作者签名：毽舒彳壶 学位论文使用授权说明 c 沁，年6 只| ? e t 本人完全了解广西大学关于收集、保存、使用学位论文的规定，即： 本人保证不以其它单位为第一署名单位发表或使用本论文的研究内容； 按照学校要求提交学位论文的印刷本和电子版本； 学校有权保存学位论文的印刷本和电子版，并提供目录检索与阅览服务； 学校可以采用影印、缩印、数字化或其它复制手段保存论文； 在不以赢利为目的的前提下，学校可以公布论文的部分或全部内容。 请选择发布时间： 日即时发布口解密后发布 ( 保密论文需注明，并在解密后遵守此规定) 论文作者签名：名行1 导师签名毂谚跏7 年6 月哆日 广西大学硕士学位论文去氢枞酸基含杂环生物活性化合物的合成研究 第一章文献综述 1 1 去氢枞酸生物活性物质的研究进展 去氢枞酸也称脱氢松香酸或脱氢枞酸( d e h y d r o a b i e t i ca c i d ) ，是一种重要的天然二萜 类树脂酸，可以由松香经歧化反应后分离得到。它具有性质稳定，抗氧化能力强，与很 多天然活性成分有相近或相似的结构骨架。一直以来去氢枞酸在歧化松香中以混合形式 用于合成橡胶的生产，近年来陆续发现它在医药、农药、表面活性剂及其他精细化学品 制备方面也有广泛的用途【l 】。目前，去氢枞酸的改造和应用已成为松香衍生物纯品利用 的重要方面【2 】。 去氢枞酸分子的结构非常独特，并且其结构与甾类化合物相似。因此去氢枞酸本身 就具有一定的活性【3 】，利用其含有的两个特征官能团羧基和芳环( c 环) 对其进行化 学改性，可得到新型生物活性物质。 1 1 1 基于羧基改性的生物活性物质 去氢枞酸的羧基同其它脂肪酸一样也可进行典型的羧基反应，如皂化、酯化、成酰 氯、氨解为腈、还原成胺、还原成醇及脱羧降解等【4 】。这些通过羧基改性的去氢枞酸衍 生物具有良好的生物活性。 去氢枞酸基季铵盐具有良好的生物活性。张广友等【5 ，6 1 以去氢枞酸为原料，合成了既 有良好表面活性也有较强抑菌活性的n 一( 3 一去氢枞酰氧2 一羟) 丙基n ，n ，n 三甲基氯化铵 ( d p t a c ) 1 - 1 ，对所测的大肠杆菌、枯草杆菌、微球菌、金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌、 福氏痢疾杆菌和伤寒杆菌等7 种菌株均有明显的抑制作用，对革兰氏阳性菌的抑制效果 明显好于革兰氏阴性菌。王延等 7 1 以去氢枞胺为原料，合成了n - 去氢枞基n ，n ，n 三甲 基硫酸甲酯铵等6 种去氢枞基季铵盐1 2 ，所合成产品对金黄色葡萄球菌及大肠杆菌具 有较强的抗菌活性。 o c j + h 3c i 。 i i l - c h 3 c h 3 r = c h 3 c h 2 c h 2 0 h c h 2 c 4 h 5 x ；c l ，c h 3 s 0 2 广西大掌硕士学位论文去氢枞酸基合杂环生物活性化合物的合成研究 去氢枞酸改性得到去氢枞胺及其衍生物有良好的生物活性，可用做杀虫剂、除藻剂、 杀菌剂等【4 1 。w i l k e r s o n 等【8 】以去氢枞胺为原料，合成了多种去氢枞胺的衍生物l 315 ， 这些化合物是磷脂酶a 2 潜在的抗体，具有抑制甲亢活性。g o o d s o n 等1 9 研究了去氢枞 胺及其n 取代衍生物1 - 6 的杀菌活性，在3 1 2m g m l 1 浓度范围内对平板阳性菌及阴性 菌有活性，有快速的杀菌作用。 1 31 - 41 - 5l - 6 另外，廖迎等由去氢枞酸降解胺为原料，合成了5 个去氢枞基脲类衍生物1 7 ， 发现它们对金黄色葡萄球菌具有良好的抗菌活性，而对大肠杆菌的抑菌活性没有明显的 抑制作用。 去氢枞醇及其衍生物具有良好的生物活性。h a s l i n g e r 等【l l 】以去氢枞酸和葡萄糖为原 料，合成了系列单、双和线性三糖酐1 8 ，三糖酐化合物能完全溶解于水，具有一定的 溶血功能。s e p u l v e d a 等【1 2 1 报道去氢枞醇及其衍生物1 - 9 具有抗胃下垂及细胞霉素活性， 对于抗胃下垂活性，去氢枞醇的活性最高，酯化后活性大大释低。 去氢枞酸酰氯化后与有机胺反应得到的酰胺类化合物具有良好的生物活性。 s e p u l v e d a 等【1 2 】以去氢枞酸为原料，合成了系列去氢枞酸基酰胺类衍生物1 1 0 ，发现它 们具有抗胃下垂和细胞毒性等生物活性，酰胺对细胞霉素的活性较低，产物中含氮及卤 素的产物对胃下垂的抑制活性较高，酰苄胺对抗胃下垂及细胞霉素活性较高。饶小平【l 3 j 合成了去氢枞胺( 取代) 苯甲醛s c h i f f 碱及去氢枞基一0 【一胺基磷酸酯1 1 1 ，s c h i f f 碱对细菌 有一定的抑制作用，苯甲醛s c h i f f 碱对大肠杆菌的抑制能力较强；对氟苯甲醛s c h i f f 碱 对金黄色葡萄球菌的抑制作用较强；对氯苯甲醛s c h i f f 碱枯草芽孢杆菌的抑制作用较强； a 胺基磷酸酯对肝癌s m m c 7 7 2 1 细胞具有较强的抑制作用，在浓度为0 1l 上m o l l d 时对 肿瘤的抑制率可以达到7 0 以上，浓度为1 0 0i 上m o l l - 1 时对肿瘤的抑制率可以达到9 9 。 苏桂发等【1 4 】合成了6 个1 去氢枞酰基3 芳酰胺基硫脲1 1 2 及其关环产物5 去氢枞酰胺 基1 ，3 ，4 一噻二唑类化合物1 1 3 ，部分化合物对枯草杆菌和大肠杆菌有一定的抑菌活性。 韩春蕊【1 5 】合成了1 2 个去氢枞酰肼衍生物1 1 4 和1 7 个去氢枞基酰腙衍生物1 1 5 ，发现 酰肼类、酰腙类化合物具有对绿脓杆菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和志贺痢疾杆菌具 2 广西大学硕士掌位论文去氯枞酸基含杂环生物活性化合物的合成研究 有较好的抑菌活性，取代基含多氟时具有更强的抑菌活性，但对位引入基团，会极大降 低抑菌活性，甚至可以使化合物失去活性。 r = h ，p o ( o r 2 ) r r r = h a c c h o c h 3 c h 2 c o c h 3 c i c h c o 4 - c 1 - 1 3 c 4 h e c o 1 - 9 1 1 0 1 1 l1 1 21 1 31 1 4 去氢枞基杂环类化合物同样具有生物活性。霍丽妮【1 6 1 以去氢枞酸为原料，合成了5 个去氢枞基三唑衍生物1 1 6 ，发现甲基取代时对枯草杆菌抑菌率较高，氯取代时对大肠 杆菌的抑菌率较高，都在1 0 0m g l 1 时达到较好效果。韩春蕊【1 5 , 1 7 1 合成了5 个2 去氢枞 基5 芳基1 ，3 ，4 一嗯二唑噻二唑衍生物1 1 7 ，发现5 一对甲氧基苯取代的嗯二唑对绿脓杆 菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、志贺痢疾杆菌和链球菌具有较好的抑菌活性。 o r = h c h 3 1 1 5 hx = o s 1 1 61 1 7 1 1 2 基于芳环改性的生物活性物质 与其它的松香酸相比，去氢枞酸最大的特点在于芳环的存在，它不但改善了双键的 不稳定性，而且可以进行多种反应，因此去氢枞酸可以基于芳环改性合成多种具有生物 活性的衍生物。 w a d a 掣1 8 1 在研究去氢枞酸衍生物1 。1 8 的抗溃疡活性时发现，易于制备的1 2 位磺 化衍生物不但有显著的抗溃疡活性，而且还没有类似醛甾酮的副作用。近年，韩春蕊等 3 广西大掌硕士学位论文去氢枞酸基含杂环生物活性化合物的合成研究 1 1 5 , 1 9 也合成了多种磺化去氢枞酸盐1 1 9 ，并测试了磺化去氢枞酸亚铁盐的抗胃酸和抗溃 疡活性，结果表明用药量分别为5 0 、1 0 0 、2 0 0m g k g 。1 时，胃酸量和总胃酸抑制率效果 均比阳性药西咪替丁用药量为1 6 0m g k g 1 时好，且在1 0 0m g k g j 时也具有优异的抗胃 溃疡活性。 f o n s e c a 等【2 0 1 在去氢枞酸芳环上改性，合成了具有抗菌活性的去氢枞酸基苯并咪唑 衍生物1 2 0 ；最近，他们【2 1 】又在去氢枞酸的芳环上构建了咪唑、二嗪、吲哚杂环，合成 了一系列苯唑、喹啉和吲哚类杂环化合物1 2 1 、1 2 2 ，研究了这些杂环衍生物对r n a 和d n a 病毒的抑制活性，部分化合物对人类细胞巨化病毒和水痘疹病毒有活性。 r 2 0 h - c i ，o n h 2 n h ( c h 2 ) 2 n m e 2 n h ( c h 2 ) 2 n h 2 n h - - c 6 h 1 1 0 5 n h ( c h 2 ) 2 n h c s n h m e n h c s n h ( c h 2 ) 2 n m e 2 n h ( c h 2 ) 2 c o o h m r h m e p r 3 ，h ，p h 1 - 1 81 - 1 91 - 2 01 - 2 1 g i g a n t e 等【2 2 】以去氢枞酸为原料，合成了4 种不同c 1 8 基团的去氢枞酸基邻苯二酚 类化合物1 2 3 ，测定了他们的抗菌、抗癌、抗诱变、抗病毒等活性，生物活性测试表明 其甲酯衍生物的抗肿瘤、抗病毒、抗氧化活性甚至比c a m o s i ea c i d 还好。童碧海【2 3 】以 去氢枞酸为原料，脱除异丙基后，将去氢枞酸苯环改性成苯并三唑1 2 4 、呋咱1 2 5 、喹 啉、吖啶酮等多种去氢枞基喹啉衍生物，没有研究其生物活性。 r 3 = r 4 = c 4 h 8 1 2 2 r = c o o c h3 , c o o h c h 2 0 h c h3 1 2 3 n 弋n n h 1 - 2 4 1 2 5 1 1 3 基于羧基和芳环综合改性的生物活性物质 通过羧基和芳环的综合改性，开发去氢枞酸母体的这种潜能，不仅可以用来合成其 它具有良好生理活性的天然产物，而且还可以合成出一些有各种特殊性能，特别是具有 良好生理活性的新化合物。 f i e s e r 等【2 4 】以去氢枞酸为原料，经1 2 一羟基去氢枞酸甲酯中间体，c u - c r 催化还原 去氢枞酸的羰基为羟基后得到去氢枞醇1 2 6 ，生物活性结果表明该化合物具有相当强的 4 广西大掌硕士掌位论文去氢枞酸基含杂环生物活性化合物的合成研究 雌性激素活性。t a p i a 纠2 5 1 研究发现，去氢枞酸在镰刀菌的作用下可以羟基化，这种化 合物有很好的医用抗菌活性。g o u i r i c 等【2 6 】通过微生物黑曲霉菌( a s p e r g i l l u sn i g e r ) 转化去 氢枞酸，获得1p 羟基去氢枞酸、7 p 羟基去氢枞酸和lp ，7 p 二羟基去氢枞酸1 2 7 ，对革 兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌均有抗菌作用；18 ，7 p 二羟基去氢枞酸的抑菌具有选择 性，c 7 位羟基的空间构型对化合物的生物活性有较大影响。m a t s u m o t o 等【2 7 】将去氢枞 酸经过氧化、重排、再氧化等反应合成了3 - o x o s a p r i p a r a q u i n o n e1 2 8 ，它是中国民间用 于治疗扁桃腺炎、腹泻痢疾、咽喉炎的红根草的有效成分。将去氢枞酸综合改性还可制 备得到治疗内风湿、红斑狼疮、肾炎等疾病的药物雷酚内酯例以及甾族荷尔蒙雌二醇【2 9 1 。 去氢枞酸经f r i e d e l c r a f t s 反应脱异丙基、甲酯化后，用铬酸钾氧化得到对中国家蚕有明 显增丝作用的6 ，7 二氧5 a ，1 0 a 8 ，1 1 ，1 3 三烯1 5 罗汉松甲酯，再经安息香酸重排得到一个 比蔗糖甜一千倍的芴化合物，进而可合成赤霉烈3 0 l 。 e l l 2 - - o h 1 2 21 2 71 2 8l - 2 9 h 此外，对去氢枞酸c 1 5 位改性，也得到生物活性物质。s h a o 等从松属的松香中 检测出了过氧化物1 5 过氧化氢基去氢枞酸1 2 9 ，并以去氢枞酸甲酯为原料对其进行了 合成，该化合物具有致敏活性。 1 2 l ，3 ，4 嗯二唑类化合物的研究进展 l ，3 ，4 噫二唑是含2 个氮原予和1 个氧原子的五元芳香性杂环。该类杂环化合物的 生物活性与其“碳氮氧”基本结构骨架有密切的关系，具有独特的生理和光学活性，在医 药、农药、材料等领域的应用日益受到关注。 1 2 1 l ，3 ，4 一嚼二唑类化合物的生物活性研究进展 1 ，3 ，4 一嗯二唑衍生物具有抗癌、抗菌、消炎、消肿、止痛、止腹泻、抗痉挛、杀虫、 抗艾滋病毒、植物生长调节等生物活性，并且具有用量低和环境安全性好的特点。 1 2 1 1 抗菌活性 1 ，3 ，4 曝二唑类化合物具有良好抑菌活性。张自义等报道化合物2 芳基 一5 一 4 一( 2 ，2 ，6 ，6 一四甲基哌啶- l - 氧) 氨基】一1 ，3 ，5 - 嗯二唑1 - 3 0 ，在其浓度近似为0 0 0 2 时表现 气 广西大学硕士掌位论文去氢枞酸基含杂环生物活性化合物的合成研究 出对枯草芽孢杆菌，大肠杆菌，变形杆菌和金黄色葡萄球菌有不同的抑制作用。陈悟等 3 3 】报道的化合物5 一( 5 ，6 - 二甲基1 ，2 ，4 一三唑并 1 ，5 一a 嘧啶2 硫亚甲基) 2 取代硫醚一1 ，3 ，4 一嗯 二唑衍生物1 3 l 在5 0 x 1 0 6g l j 浓度下，对棉花枯萎病、小麦赤霉病、甜菜褐斑病、苹 果纶纹病、水稻纹枯病等菌种均有一定活性；在5 0 1 0 西g l 。1 浓度下，2 对甲苄基取代 的嗯二唑对油菜菌核病菌表现出1 0 0 的防效。e l e m a m 等【3 4 】报道，5 - ( 1 金刚烷基) 一1 ，3 ，4 一 嗯二唑m a n n i c h 碱1 3 2 、硫醚衍生物对金黄色葡萄球菌、枯草杆菌、大肠杆菌、绿脓杆 菌和真菌白色假丝酵母菌有不同的抑制作用，其中m a n n i c h 碱衍生物具有广谱抗菌活 性。 卜铷一哑 1 - 3 0l - 3 l l - 3 2 1 2 i 2 消炎活性 j a k u b k i e n e 等报道，l ，3 ，4 嗯二唑2 硫酮m a n n i c h 碱类化合物1 3 3 有良好的消炎 活性。k a d i 等报道，5 - ( 1 一金刚烷基) 2 取代1 ，3 ，4 嗯二唑衍生物1 3 4 具有很强的抗炎 活性。p a l a s k a 等报道的化合物2 ( 2 萘氧甲基) 5 一取代氨基1 ，3 ，4 - 嗯二唑1 3 5 具有显 著的抗炎活性。 咨。菪0 矿v 。之一s u 崮 、7 1 3 31 - 3 4 r 。一c h 芝。芦l n h 。r 1 3 5 1 2 1 3 除草活性 1 ，3 ，4 嗯二唑类化合物具有较好除草活性。陈寒松等【3 8 1 报道的化合物2 一取代一5 吡唑 基1 ，3 ，4 嗯二唑衍生物1 - 3 6 在浓度为1 0 0g a r e 。1 均有一定的除草活性，对甲氧基取代时 抑制率为7 1 4 。 化合物5 一叔丁基3 。( 2 ，4 二氯5 。异丙氧苯基) 1 ，3 ，4 嗯二唑啉2 酮1 3 7 ，商品名为恶 草酮( o x a d i a z o n ) 、恶草灵，农业上可用作除草剂，防除双子叶杂草。其衍生物5 叔丁 基3 2 ，4 一二氯一5 一( 丙一2 一炔基氧基) 苯基】1 ，3 ，4 一嗯二唑一2 ( 3 h ) 酮1 3 8 ，商品名为丙炔恶草酮 ( o x a d i a r g y l ) 、稻思达，是一种高效广谱稻田除草剂，对一年生禾本科、莎草科、阔叶杂 草和某些多年生杂草的效果显著，对恶性杂草四叶萍有良好的防效。 6 广西大掌硕士掌位论文去氢枞酸基含杂环生物活性化合物的合成研究 r l - 3 61 3 7l - 3 8 1 2 1 4 其他活性 张自义等【3 9 】报道，化合物2 芳基5 一( 5 一甲基异嗯唑3 基) 一1 ，3 ，4 一嗯二唑衍生物1 3 9 对 小麦芽鞘生长有调节作用，在低浓度显示促进作用，高浓度为抑制作用。 化合物5 甲氧基3 邻甲氧苯基1 ，3 ，4 嗯二唑一2 一( 3 h ) 一酮1 - 4 0 ，商品名为嗯虫酮 ( m e t o x a d i a z o n e ) 、害蠊灭，对昆虫有胃毒、触杀作用，主要用作卫生杀虫剂，防治家蝇、 蟑螂等，对蚜虫、飞虱和叶蝉等农业害虫有效。 张成仁等【删报道，5 一芳基2 书氯代吡啶1 甲基硫醚) 1 ，3 ，4 - 嗯二唑及双( 5 一芳基 1 ，3 ，4 噫二唑2 硫代) 烷烃1 4 l 具有较好的抗肿瘤活性。 z a r g h i 等【4 1 4 2 1 报道，化合物5 - 2 一( 2 4 卤代苄氧硫基) 苯基一2 取代氨巯基一1 ，3 ，4 嗯二 唑类化合物1 4 2 具有良好的抗惊厥活性。 一，。勰呲毒冀孳邓： 1 2 2 1 ，3 ，4 唔二唑类化合物的合成进展 根据化合物的不同结构，l ，3 ，4 嗯二唑主要有以下几种合成方法【4 3 1 。 1 2 2 1 二取代酰肼脱水 二取代酰肼化合物在脱水剂如p o c l 3 m 1 、多聚磷酸( p p a ) 【4 5 】等作用下关环合成2 ，5 二取代一l ，3 ，4 一嗯二唑【4 6 1 ，见s c h e m e1 1 。该法合成嗯二唑，具有原料易得、反应条件温 和等优点，产率一般较高，为较多科研工作者合成2 ，5 二取代嗯二唑类化合物最常用的 方法。 卜吕c - n h - n h - 8 _ r 旦r 义。灶r 吕8 “ o “ s c h e m e1 1 张自义等由n 一( 5 一甲基异嗯唑3 甲酰基) 一n 芳酰肼经三氯氧磷脱水，合成了2 一芳 7 g - 西大掌硕士学位论文去氢枞酸墓含杂环生物活性化合物的合成研究 基5 一( 5 甲基异嗯唑3 基) - 1 ，3 ，4 一嗯二唑衍生物，产率达到8 0 9 6 。 k a d i 等【3 6 】由羧酸酰肼和l 一金刚烷甲酰氯合成一二酰基肼再环合或直接与1 金刚甲酸 制得2 - ( 1 一金刚烷基) 5 取代基- 1 ，3 ，4 一嗯二唑衍生物。 1 2 2 2 酰腙的环合 酰肼与醛制得酰腙，后者在卤素、酸酐等作用下关环合成2 ，5 二取代1 ，3 ，4 一嗯二唑， 见s c h e m e1 - 2 。 一吕c 刊一r 三b r 2p h n o r i | ”。 一 “ o h o l l a 等【4 7 1 用b r 2 在乙酸乙酸钠缓冲溶液中催化丁二酸酰腙合成了1 , 2 双 5 ( 5 取代 呋喃一2 ) ：l ，3 ，4 嗯二唑- 2 一基) 乙烷。 r o l l a s 等【4 8 1 用乙酸酐催化合2 芳基3 乙酰基对氟苯基1 ，3 ，4 一嗯二唑类化合物。 1 2 2 3 酰氨基硫脲重金属催化环化 酰肼与取代异硫氰酸酯合成酰氨基硫脲，后者在重金属盐如h g ( o a c ) 2 【4 9 域卤素吲 等催化下关环合成胺基嚼二唑类化合物，见s c h e m e1 - 3 。 卜g c 刊删2 懈一卜吕c 卅c 婪叫警p h 议0 一弦忡roo 厶盱 张自义等【3 2 】用h g ( o a c ) 2 催化酰氨基硫脲环化合成2 一芳基5 - 4 ( 2 ，2 ，6 ，6 一四甲基哌啶 一l 氧) 氨基】一1 ，3 ，4 - 嗯二唑衍生物。 p a l a s k a 等【3 7 】用1 2 k i 催化酰氨基硫脲合成了2 ( 2 萘氧甲基) 5 取代氨基一1 ，3 ，4 嗯二 唑衍生物。 o u y a n g 等【5 0 】用d c c 催化酰氨基硫脲，合成了5 芳基2 一芳胺基一1 ，3 ，4 嗯二唑衍生物。 1 2 2 4 酰肼与溴甲腈反应制备 酰肼与溴甲腈在碱性溶液中脱去h b r ，合成2 氨基一1 ，3 ，4 一嗯二唑类化合物【5 1 1 ，见 卜 5 c - n h - n h 2 + 一卜吕c - n h - n h - c 占，i n h r 文。p n h 2 8 i - 西大掌硕士掌位论文去氢枞酸基含杂环生物活性化合物的合成研究 s a h i n 等由1 或2 萘氧乙酰肼，与溴甲腈在吡啶溶液中关环合成了2 一氨基5 ( 1 或 2 萘氧甲基) 1 ，3 ，4 一嗯二唑衍生物。 z a r g h i 等【4 由2 一( 4 取代苯甲氧基) 1 苯甲酰肼与溴甲腈合成了2 一氨基5 【2 一( 4 取代 苯甲氧基) 一1 一苯基】- i ，3 ，4 一嗯二唑衍生物。 1 2 2 5 酰肼与二硫化碳缩合制备 酰肼与二硫化碳在强碱下生成酰肼基二硫代甲酸盐，加热下脱去h 2 s 关环合成2 巯基1 ，3 ，4 嗯二唑，进一步合成2 取代硫醚1 ，3 ，4 嗯二唑衍生物 3 3 , 4 1 , 5 3 , 5 4 】，见s c h e m e1 - 5 。 h o g g a r t h 5 5 1 和y o u n g 5 6 1 分别在1 9 5 2 年和1 9 5 4 年报道了该法合成2 巯基一1 ，3 ，4 噫二唑类 化合物。 卜g c 洲删s 2 一k o hr 零s h 旦r 零s r e 1 e m a m 等刚由1 - 冈l j 烷基甲酰肼与c s 2 在氢氧化钾乙醇溶液中回流制得5 - ( 1 金 刚烷基) 1 ，3 ，4 一嗯二唑- 2 一硫酮，并与卤化烃反应合成了5 - ( 1 一金刚烷基) 一1 ，3 ，4 一唔二唑2 硫 醚衍生物。c h e n 等吲以同样的方法合成了5 - ( 3 ，4 ，5 一三甲氧基一苯基) 2 巯基1 , 3 ，4 嗯二唑 及其衍生物。 1 2 2 6 酰基取代四唑类化合物的裂解法 室温下，2 酰基四唑的溶液易发生去重氮化反应，产物酰基腈亚胺又可迅速环化生 成1 , 3 ，4 嗯二唑( h u i s g e n 反应) 【58 1 ，见s c h e m e1 - 6 。王宝雷等【5 9 】由四唑和酰氯或酸酐合成 了2 一取代- 5 一( 4 一烷氧苄氧基) 苯基- 1 ，3 , 4 一嗯二唑类化合物。 r h 州c o c 一r 彤一臣r 一r 零r 张力学等脚1 以三氯乙酸酯与酰肼在吡啶存在下反应并发生酸解，合成了2 一羧基5 烃基1 ，3 ，4 一嗯二唑衍生物，产率为6 8 7 2 ，见s c h e m e1 - 7 。 o c岂ochf3c oc h 2 c h 3c 一 r c o n h n h 2 r 义n - - 。芦n 岂0 - o c h 2 c h 3 一r 娘臣。h 9 广西大掌硕士掌位论文去氢枞酸基含杂环生物活性化合物的合成研究 1 3 1 ，3 ，4 噻二唑类化合物的研究进展 1 3 1 l ，3 ，4 噻二唑类化合物的生物活性研究进展 l ，3 ，4 噻二唑是含2 个氮原子和1 个硫原子的五元芳香性杂环。该类杂环化合物的 生物活性与其“碳氮硫”基本结构骨架有密切的关系，由于这“碳氮硫”结构能作为活性中 心螫合生物体内的某些金属离子，因而具有较好的组织细胞通透性，从而较好地发挥药 效作用，已被广泛应用于医药、农药、生命科学和化工等方面。 1 3 1 1 抗菌活性 噻二唑类化合物具有良好抑菌活性，被开发为抗菌药物和灭菌剂，广泛应用于医药 和农药。抗生素头孢替唑1 4 3 ，其钠盐别名为先锋霉素v 、西孢唑啉、是第一代注射用 头孢菌素，最先由日本藤泽公司开发，1 9 7 8 年转让给中外制药并以商品名“f a l o m e s i n ” 上市，具有广谱抗菌活性，广泛用于临床。 化合物n ，n 甲撑一双( 2 氨基5 巯基一l ，3 ，4 噻二唑) 1 4 4 ，商品名为叶青双 ( b i s m e r t h i a n 0 1 ) 、叶枯唑、噻枯唑，为一种防治水稻白叶枯病菌的杀菌剂，有一定的内 吸性，具有预防和治疗作用。其铜盐商品名为噻森铜，是主要防治水稻白叶枯病、细菌 性条斑病、茄科青枯病、白菜软腐病、柑桔疮痂病的杀菌剂。 张自义等 6 1 】合成的化合物3 - 取代基一6 一( 3 一吡啶基) 均三唑并【3 ，4 - b 】1 ，3 ，4 一噻二唑衍生 物1 4 5 在浓度为5 0p p m 时，对黄瓜赤霉、棉花立枯、玉米大斑、苹果黑斑、花生褐斑 和小麦赤霉等六种植物病原菌繁殖均有不同程度的抑制。 f o r o u m a d i 掣6 2 】报道，化合物n - 【5 一( 1 一甲基5 硝基2 一咪唑基) 一1 ，3 ，4 噻二唑- 2 一基】哌嗪 喹诺酮和n 一 5 一( 1 一甲基一5 一( 硝基苯基) 一1 ，3 ，4 噻二唑2 一基】哌嗪喹诺酮衍生物1 4 6 对金黄色 葡萄球菌有极好的体外抗菌活性。 化合物2 一( 1 金刚烷胺基) 5 一取代基一l ，3 ，4 噻二唑衍生物对革兰氏阳性杆菌、革兰氏 阴性杆菌和致病的白色假丝酵母菌有良好的