调脂药物的联合应用（888）.ppt

调脂药物的联合应用,北京协和医院心内科 严晓伟,1,医学知识,联合降脂药物的优点,降低LDL-C的附加作用 - 他汀类+胆酸螯合剂(BAS) - 他汀类+胆固醇吸收抑制剂(ezetimibe) - 他汀类+胆酸螯合剂 或 ezetimibe+烟酸 降低显著升高的甘油三酯 - 贝特类+烟酸 - 贝特类或烟酸+鱼油 - 贝特类+烟酸+鱼油 混合性血脂异常的治疗作用 - 他汀类+贝特类或烟酸 - BAS或ezetimibe+烟酸或贝特类,2,医学知识,高危：CHD或CHD等危症 20%) (可选择目标值：70mg/dL) (100mg/dL:考虑选择药物） 中等高危：2+危险因素 130mg/dL 130mg/dL 130mg/dL （10年危险10%20%） (可选择目标值：100mg/dL) (100129mg/dL:考虑选择药物） 中等危险：2+危险因素 130mg/dL 130mg/dL 160mg/dL （10年危险10%) 低危：01危险因素 160mg/dL 160mg/dL 190mg/dL (160189mg/dL:选择降LDL-C药物）,危险分层 LDL-C目标 开始TLC 开始药物治疗,对NCEP ATP III的LDL-C目标值的修改建议,Grundy SM, et al. Circulation, 2004,110:227-239,3,医学知识,贝特类联用他汀类,4,医学知识,Da Col PG et al. Curr Ther Res Clin Exp 1973;53:473-482. | Ellen RL et al. Am J Cardiol 1998;81:60B-65B.,他汀类与贝特类合用,治疗后变化的,辛伐他汀 + 吉非罗齐,50%,39%,16%,22%,41%,28%,普伐他汀/辛伐他汀 + 非洛贝特,230,332,38,191,166,LDL-C,TG,HDL-C,LDL-C,TG,HDL-C,34,5,医学知识,ADA 2004年降脂治疗指南,6,医学知识,肌病的发生,他汀+贝特肌病的发生率较低 36 个临床研究的回顾发现共有29例肌毒现象发生，占0.12%1 他汀+贝特应避免大剂量使用; 应避免用于高危患者，如肝肾功能不全、严重感染、手术、休克 与吉非贝齐合用时更易发生相互作用 在关于横纹肌溶解和他汀的使用的回顾中发现23例中19例使用吉非贝齐+他汀 非诺贝特+小剂量的他汀没有与临床相关的CK增高,1. March 15, 2004 THE AMERICAN JOURNAL OF MEDICINE Volume 116,408-416,7,医学知识,吉非罗齐对辛伐他汀酸药代动力学的影响,8,医学知识,吉非罗奇对辛伐他汀药动学的影响,辛伐他汀40mg bid,辛伐他汀40mg bid+吉非罗奇600mg bid,平均值 SD, P0.001,Backman JT et al. Clin Pharmacol Ther.2000;68:122-129,100,75,50,25,0,15,10,5,0,10,6,4,2,0,8,n =10,AUC (hrng/mL),Cmax (ng/mL),tmax (h),9,医学知识,氟伐他汀与吉非罗奇合用的药动学,氟伐他汀20mg bid,氟伐他汀40mg bid吉非罗奇600mg bid,平均值 SD,Spence JD et al. Am J Cardiol. 1995;76:80A-83A,400 350 300 250 200 150 100 50 0,100,75,50,25,0,10,8,6,4,2,0,n =15,AUC (hrng/mL),Cmax (ng/mL),tmax (h),10,医学知识,非诺贝特在国人健康志愿者对 辛伐他汀药代动力学的影响,11,医学知识,健康志愿者,非诺贝特 /安慰剂4天,第4日予辛伐他汀,血清,LC/MS辛伐他汀， HPLC非诺贝特酸,辛伐他汀 药代动力学 参数,12,医学知识,健康志愿者单次辛伐他汀的药时曲线,13,医学知识,健康志愿者体内辛伐他汀药代动力学参数,14,医学知识,体外非诺贝特酸联合辛伐他汀 对骨骼肌细胞毒理的研究,15,医学知识,骨骼肌细胞 原代培养,辛伐他汀和/或 非诺贝特酸,细胞存活率测定,细胞膜损伤程度,细胞超微结构改变,辛伐他汀IC50,辛伐他汀IC50,16,医学知识,新生SD大鼠骨骼肌细胞原代培养： 酶消化法 37代细胞进行实验 骨骼肌细胞存活率测定 MTT法 细胞超微结构改变观察 透射电镜,17,医学知识,药品溶液的配制,SV：辛伐他汀；FA：非诺贝特酸,18,医学知识,新生SD大鼠骨骼肌细胞,A,B,19,医学知识,药物引起的骨骼肌细胞损伤,A,B,20,医学知识,药物引起的骨骼肌细胞超微结构改变-(1),正常对照,损伤细胞,21,医学知识,药物引起的骨骼肌细胞超微结构改变-(2),损伤细胞膜下空泡,损伤细胞内织网,22,医学知识,药物引起的骨骼肌细胞线粒体结构改变,正常对照,损伤细胞,23,医学知识,药物对于骨骼肌细胞存活率的影响,24,医学知识,药物对于骨骼肌细胞存活率的影响,*与辛伐他汀单药治疗时IC50相比,p0.05;与辛伐他汀单药治疗时IC50相比,p0.01,25,医学知识,他汀类与贝特类合用的注意事项,为减少骨骼肌病变发生的危险，建议： 使用小剂量他汀和贝特 避免用于肝（酗酒）、肾功能不全者（Cr2.0mg/dL) 避免再同时合用以下药物 环孢霉素 依曲康唑，酮康唑 红霉素，克拉霉素 蛋白酶抑制剂 胺碘酮、维拉帕米 避免用于70岁老年人，特别是女性 不与吉非罗齐合用,26,医学知识,他汀类与贝特类合用的方法,为使non-HDL-C 达标，可先单独用他汀类 先加用烟酸或鱼油，而不是贝特类 他汀类和贝特类均采用最低有效剂量 晨起服贝特，晚间服他汀 确保无药物的相互作用 教育患者认识肌病的症状 如有肌肉症状，并CK正常上限5倍应停药。,27,医学知识,烟酸合用他汀类,28,医学知识,烟酸与他汀类作用的特点,减少LDL微粒的数量: A N 减少VLDL微粒: N = A 增大LDL颗粒的体积: N A 增加HDL微粒的数量: N A 增大HDL 颗粒的体积: N A,*McKenney JM et al. Am J Cardiol 2001;88:270-274. Bays H. Am J Cardiol 2002;90:30K-43K.,烟酸3000 mg 与阿托伐他汀 10 mg的比较,29,医学知识,缓释烟酸/洛伐他汀与 单用阿托伐他汀或辛伐他汀的疗效比较,Bays H et al. Am J Cardiol 2003;91:667-672.,*P0.01 与辛伐他汀比较; *P0.001 与阿托伐他汀和辛伐他汀比较 L: 洛伐他汀； A: 阿托伐他汀； S: 辛伐他汀,30,医学知识,缓释烟酸/洛伐他汀与单用他汀类的比较,Bays HE et al. Prev Cardiol 2003;6:179-188.,P0.001 vs *atorvastatin, simvastatin,*,*,与基线相比变化的绝对值 PPD (),LDL Peak Particle Diameter,与基线相比变化的,Week 8,Week 12,Week 16,*,*,HDL 2b Subclass,31,医学知识,32,医学知识,单独应用烟酸未发现出现肌病 洛伐他汀、辛伐他汀、或普伐他汀与烟酸合用有发 生横纹肌溶解症的报道 氟伐他汀、阿托伐他汀与烟酸合用无发生横纹肌溶解的报道,Am J Cardiol; 1998,33,医学知识,鱼油联用他汀类,34,医学知识,鱼油与他汀类,深海鱼油的 omega-3 多不饱和脂肪酸，与他汀类合用可治疗混合性血脂异常。 在他汀类的基础上，鱼油还有其他心血管的保护作用: 减少室性恶性心律失常的发生 增加心率变异性 抗栓作用 改善血管内皮功能 抗炎作用 轻度降压作用 合用的疗效和安全性有待于临床试验的进一步证实,Bays HE et al. Expert Opin Pharmacother 2003;4:1901-1938. Kris-Etherton PM et al. Circulation 2002;106:2747-2757.,35,医学知识,GISSI-Prevenzione: Omega-3脂肪酸与CHD二级预防,联合终点：死亡、非致命心梗、非致命卒中 MI患者，随机、开放。n=11324, 随访3.5年，Omega3脂肪酸乙酯850mg/d,GISSI Group. Lancet. 1999; 354: 447-455,36,医学知识,依折麦布联用他汀类,37,医学知识,依折麦布（Ezetimibe),唯一的胆固醇吸收抑制剂 单药治疗(10mg/d)LDL-C约降低18% 与他汀类合用对LDL-C, HDL-C和TG 的作 用进一步增强 未见有临床意义的药物间药代动力学的相互作用 安全、耐受性良好,38,医学知识,依折麦布: 药物的相互作用,与他汀类在药代动力学上无显著的相互作用 胆酸螯合剂使ezetimibe AUC减少55%. 因此，合用时应在胆酸螯合剂前 2 h或 4 h 后服用。 贝特类: 尚无临床研究观察 环孢霉素: 可能增加 ezetimibe的血药浓度。 与抗酸剂、华法令、地高辛等无药代动力学的相互作用。,Package insert. Bays H. Expert Opin Investig Drugs 2002;11:1587-1604.,39,医学知识,依折麦布: 与阿托伐他汀或辛伐他汀合用,与治疗前相比的变化率（）,-40,-30,-20,-10,0,10,阿托伐他汀,辛伐他汀,Ezet + 他汀,阿托伐他汀,(n = 248),(n = 255),辛伐他汀,(n = 263),(n = 274),阿托伐他汀,(n = 248),(n = 255),辛伐他汀,(n = 263),(n = 274),-24%,-33%*,-20%,-29%*,4%,7%*,7%,9%,TG (中值),HDL-C (均值),*P 0.01 依折麦布 + 他汀 与单用他汀比较 P 0.05 依折麦布 + 他汀 与单用他汀比较,Gagn C, et al. Am J Cardiol. 2002;90:1084-1091.,40,医学知识,-30,-25,-20,-15,-10,-5,0,5,LDL-C,依折麦布: 与他汀类合用的疗效,Gagn C et al. Am J Cardiol 2002;90:1084-1091.,*p0.001 p0.05 p0.01,25.1 *,1.0,2.9,14.0 ,HDL-C,TG,3.7,2.7 ,他汀 + 安慰