QT间期延长综合征.ppt

QT间期延长综合征,山西医科大学第一临床医学院心内科 李学文,QT间期延长综合征,QT间期延长综合征（LQTS）一般分为 特发性 获得性 二者与特征性的致命性多形室性心动过速（室速），即尖端扭转性室速有关。,第一部分,特发性QT间期延长综合征,概述,特发性QT间期延长综合征是一种少见的心 肌复极障碍所致的遗传性疾病。 临床上以QT间期延长综合征和/或U波异常，以及反复晕厥发作（多发于运动或情绪激动时）、心脏性猝死为特点。,病因,Jervell和Lange-Nielsen1957年首先报道同一家庭4个患者的兄妹。 这四个儿童都以先天性神经性耳聋和运动或情绪激动时反复发生晕厥为特征。 检查中唯一异常是QT间期延长，其中3例随后死于心脏性猝死。,这种伴有先天性神经性耳聋的常染色体隐性遗传性疾病，称为Jervell和Lange-Nielsen综合征。这种类型所占的比例较少。,随后，Ward（1964）和Romano（1965）分别报道一个与Jervell的描述完全相似的家族，所不同的是患者的听觉正常。这种常染色体显性遗传所致的心脏电生理异常，称为Romano- Ward综合征。约占已报道病例的80%以上。,以上两种类型有时分界不清，可在同一家族中同时出现。 有些散发病例并无家族史，可能是某种遗传性疾病的新变异。 据估计，约占特发性QT间期延长综合征的10%15%。 因此，常将以上这些表现统称为特发性QT间期延长综合征。,发病机制,交感失衡学说 认为本征是由于左侧心交感神经活动亢进，右侧心交感神经活动减弱所致,复极内在异常学说 认为心脏内在复极异常是其根本原因，交感神经只是起触发室性快速心律失常的作用,动物实验发现： 阻滞右侧星状神经节会增加冠状动脉闭塞引起室性心律失常甚至心室颤动（室颤）的发生率；而阻滞左侧星状神经节的作用却恰好相反而具保护作用。 切除右侧星状神经节可大大降低室颤阈值而易引发心室颤动；切除左侧星状神经节可明显提高室颤阈值。 切除右侧星状神经节或刺激左侧星状神经节都可使QT间期延长。,临床研究发现： 阻滞特发性QT间期延长综合征患者的右侧星状神经节或刺激左侧星状神经节，都可引起T波交替性变化。 阻滞左侧星状神经节能有效的终止T波的交替、室性心动过速及减少室性心律失常的发生率。,临床表现,常见于儿童及青年，Jervell和Lange-Nielsen综合征患者有听力障碍，其他患者听力正常。 最主要的临床表现为晕厥发作及猝死，主要是由于心室复极异常引起快速心律失常所致，如尖端扭转性室速或室颤；少数是由于心室停搏所致。,晕厥发作几乎必定在交感神经活动突然加强的情况下发生。因此，体力活动（如游泳）或剧烈的情绪变化（如焦虑、恐惧、发怒、突然的响声和过度疲劳），常为诱发因素。 短暂的发作引起眩晕、黑蒙及晕厥，发作持续时间较长即可引起猝死。 一般而言，发作年龄越晚，严重程度越轻，猝死的危险性越小。,心电图表现,QT间期延长 T波交替 窦性静止 T波形态异常 心率,QT间期延长,QT间期延长是特发性QT间期延长综合征患者的主要心电图特征。 QT间期延长传统的诊断标准是经心率校正后的QT间期（QTc）超过0.44s，计算公式为QTc= QT/RR。,本征患者QTc延长通常是明显的，延长的程度虽然总是超越正常范围，逐日可以各不相同。 运动使心率加快时，QT间期并不相应缩短，相反可以延长。因此，对少数静息心电图QT间期正常的患者可用运动等方法协助诊断。 同一家族成员中，常有同样QT间期延长及发病。,Moss等（1991）的研究发现，QT间期不仅受心率的影响，同时也受年龄和性别的影响；并综合考虑这三方面的因素提出了诊断QT间期延长综合征的诊断标准。,心率校正的QT间期（QTc）参考值,T波交替,是特发性QT间期延长综合征的第二个心电图特征。 T波交替以T波的振幅、形状或极性随心率逐渐发生改变为特征。 T波交替虽可以在静息时短暂出现，但更多见于体力活动或情绪过度紧张的当时，亦可出现在尖端扭转性室速之前。,晚近的研究发现： T波交替的发生率与QT间期呈正相关。 QT间期愈长（0.60s），T波交替出现的机会就愈多（约见于21%的患者）。 QT间期愈短（0.50s），T波交替出现的机会就愈少（不足0.2%的患者）。,T波交替,进展型,非进展型,T波极性双向 性逐渐改变,无T波极性双 向性逐渐改变,与非进展型T波交替的患者相比，进展型T波交替的患者有如下特点： 年龄常较小 QTc较长 复杂性室性快速心律失常的发生率较高 心脏事件（晕厥或心脏骤停）发生的可能性较大,窦性静止,某些患者在正常窦性心律时可能观察到突然发生长于1.2s的间歇（窦性静止），而后即刻恢复为以前的节律。 这些间歇是单个出现的，与生理性的甚至严重的窦性心律不齐无关。 有的作者认为，这种孤立出现的长间歇（窦性静止）是代表特发性QT间期延长综合征的另一特征，有助于疑似病例的诊断，但其特异性有待进一步确立。,T波形态,本征除复极时间改变外，还有复极波形态的异常。 许多作者认为，这些复极异常的表现（尤以胸前导联多见）对本征诊断帮助极大。 它们较单纯的QT间期延长更易引起人们的关注 ST-T-U波的形态，在本征同一家族中通常是类似的；但在互不相关的家族中可以完全不同，说明了本征在发病机制中的异质性。,T波形态异常的类型,宽基底部缓慢形成的T波 宽基底部双峰型T波 下降支呈低峰状T波 TU融合波 正弦型缓慢形成的T波 ST段异常延长后出现的T波,心率,早在1975年，Schwartz等的研究就已发现本征患者（尤其是儿童）有着异常慢的心率，且运动时的心率增快反应明显减弱。 尽管有关心率的定量研究有待进一步进行，但目前所有的资料仍证实本征患者，尤其是年轻人，心率较正常同龄人明显降低。,电生理特征,程序期前刺激包括S2、S2S3、及S2S3S4均不能诱发本征患者的反复性室性心律失常。 目前，微电极单相动作电位记录也仍然缺乏诊断本征的敏感性和特异性。,致病基因的发现及前景,特发性QT间期延长综合征（LQTS）是一相对少见的疾病。1994年在世界范围内正式登记收编的不足500个家族。但疾病隐袭而凶险，致命性心律失常和心脏性猝死发生率较高。 据调查未经治疗的患者，21%可在第一次晕厥发作后1年内死亡，10年内病死率高达50%。,LQTS的一个显著特点是临床上的多样性。 早年报道的Jervell and Lange-Nielsen（1957）和Romano- Ward（1963、1964）两种类型即明显不同，但两者均有QT延长及猝死。 在LQTS家族成员中，常有QT间期正常而发生心律失常和猝死者。,Jervell and Lange-Nielsen,Romano- Ward,伴先天性聋哑,无耳聋,常染色体隐 性遗传类型,常染色体显 性遗传类型,两者均有QT 延长及猝死,有关发病机制，多数学者把它归之为交感神经的失衡作用，因此采用受体阻滞剂、左侧心脏交感神经切除术等治疗，但疗效并不满意，且其根本病因也远未阐明。,2019年，有关LQTS的分子遗传学研究取得了突破性进展。 Wang等证实LQTS与编码心肌细胞离子通道蛋白的基因突变有关。 迄今已证实至少有三个致病基因存在，即第3、7、11号染色体上SCAN5A、HERG及KVLQT1基因的突变。 此外，可能还有2个疾病基因存在。,SCAN5A,编码合成心肌的钠通道蛋白。 该基因的突变使编码的通道功能增强，使钠通道失活不稳定，形成了动作电位时程中反复的通道开放、钠离子内流，使动作电位时间延长（QT延长）并出现快速心律失常。,HERG,司管钾通道蛋白的合成。 突变后的HERG使编码的钾通道蛋白功能降低，即钾通道阻滞，使复极延迟，动作电位时间延长，从而诱发折返或触发活动。 受其影响的钾通道主要是kr，即心肌延迟整流钾电流。 目前至少已经有二种突变机制获得证实。,HERG等位基因中碱基片段的缺失，变异亚单位的合成使钾通道的数量减少50%，造成钾通道功能的部分丧失。 错义突变形成HERG亚单位的氨基酸置换，可使钾通道功能丧失或减退50%以上。,KVLQT1,编码蛋白的生理功能尚未明确。 互补DNA预测的氨基酸序列提示，该蛋白是新钾通道家族中的成员。,SCAN5A和HERG突变的分子生物学基础相异，但它们在细胞功能上的后果相同，即心肌复极延迟、细胞电稳定性降低。 此外，引起QT延长的离子通道在心脏不同部位的表达水平不同，造成心肌之间的复极差异也成为心律失常的基础。,令人兴奋的是，上述LQTS分子生物学上的突破很快即被转化和应用于临床研究，并取得了初步结果。 2019年Schwartz等人在Circulation杂志报道观察了15例LQTS病人，6例系SCAN5A突变型（S），7例系HERG突变型（H）。,两组经钠通道阻滞剂美西律治疗后，S组QT、QTc显著缩短（P005），而H组未见明显改变（NS）。 运动使心率提高，S组QT缩短较H组及正常对照组明显。 临床观察也发现，H组在情绪或体力应激情况下较多发生晕厥或心脏事件，而S组者较多在安静或睡眠时发病。,作者提示两组在治疗上应予以区别： SCAN5A钠通道型的LQTS患者可能更适宜用钠通道阻滞剂或心脏起搏治疗。 HERG钾通道型可能在应激情况下易于发病，此可能与儿茶酚胺的致心律失常作用以及心率增快时QT间期不能缩短有关。 以上的临床观察为LQTS的治疗提供了新的方向，而与传统的治疗方法不同。,临床意义,分子生物学的研究为我们基本阐明了LQTS的疾病本质，同时也展示了基因-细胞（包括心电、生理功能）-临床相结合的广阔前景。 LQTS临床表现和预后的多样性，治疗结果的不一致，均可从中得到解释。,突变基因与相应通道蛋白功能的了解使人们大大拓宽了对LQTS的治疗的思路，使之有可能建立起以基因型为基础的新一代治疗方法。 基因手段用于LQTS患者及家族成员的诊断和危险程度的估计具有重要的临床和现实意义。,有理由相信，分子生物学研究与临床医学的结合将为人类疾病的预防和治疗开辟一个全新的时代，它的到来已经为期不远。,诊断,Schwartz等1993年报道了结合临床表现、心电图及家族史，采用计分法诊断特发性QT间期延长综合征（LQTS）的新标准。,特发性QT间期延长综合征的诊断标准,晕厥*,注：,4分，本征的诊断可能性大 *排除对心电图指标有影响的药物或其他疾患 #采用Bazett公式计算： QTc=QT /RR *若尖端扭转性室速与晕厥同时存在，计分只取二者 之一 +若某一家族成员同时具备心电图中的第一、二项， 计分只取二者之一。 +本征计分4分。,治疗,治疗目的 防止心律失常性晕厥 防止心脏性猝死 治疗方法 阻滞剂 起搏治疗 左侧颈胸交感神经切断术,阻滞剂,适用于有晕厥发作或猝死存活史者及无症状的高危家族成员。 剂量应用足，以保证足以竞争性地阻断心脏的肾上腺素能受体。 经持续足量阻滞剂治疗后，病死率可降低至6%，而未经治疗者病死率高达50%。,值得注意的是阻滞剂对QTc间期并无明显作用，主要是通过降低体力活动或情绪激动介导的肾上腺素能应激而发挥作用。 阻滞剂作用可通过运动试验加以评价，以保证运动最高心率低于130bpm。,对于部分因呼吸系统疾病、心动过缓、低血压、或中枢神经系统副作用不能继续使用阻滞剂的敏感患者，仍可在密切观察下慎用小剂量心脏选择性阻滞剂。,起搏治疗,心房起搏（AAI）、心室起搏（VVI）和双腔起搏（DDD）在疗效上并无显著差异，但多数学者主张采用DDD作为永久起搏方式。 对阻滞剂或左侧颈胸交感神经切断术无效的患者，心脏起搏治疗能满意的控制症状。即使无严重心动过缓或窦性静止，75-90bpm的起搏频率可获得较稳定的心室率，并可能使心室肌的复极趋向一致。,左侧颈胸交感神经切断术,动物实验和临床研究发现，刺激左侧交感神经或切断右侧交感神经可引起QT延长、T波改变和室性心律失常。 左侧心交感神经切断术通过纠正交感神经失衡，提高室颤阈值和减少局部去甲肾上腺素释放，而达到预防心律失常的目的。,左侧心交感神经切断术的手术方式： 左星状神经节切断术 左侧颈胸交感神经节切断术 高位胸左侧交感神经节切断术,比较而言，第三种是比较理想的手术方式。 对阻滞剂无效或因副作用不能使用阻滞剂的患者，应行高位左侧颈胸交感神经节切除术。 如能耐受，术后应继续使用阻滞剂治疗。,对于反复发作的尖端扭转性室速和室颤的患者，应同时应用阻滞剂、起搏和交感神经节切除术三联治疗。即使如此，仍有约5%的患者出现发作性恶性心律失常。对这类患者应采用植入型心律转复除颤器（ICD）。 禁用延长心室复极有关的抗心律失常药,预后,有症状而未治疗的患者平均5年的随访发现，病死率约为每年5%。 有症状而未治疗的患者首次晕厥发作一年内的病死率甚至超过20%。 有症状而经积极治疗者，病死率每年1.3%。,独立预测因素,先天性耳聋 晕厥 女性 恶性快速心律失常 抗肾上腺素能治疗 左侧交感神经切除术,先天性耳聋、晕厥、女性、恶性快速心律失常与显著高发生率的晕厥和（或）猝死密切相关。 先天性耳聋是最有力的预测因素，它可使心脏事件的危险性增高10倍。 受体阻滞剂使心脏事件的危险性降低50%。 左交感神经节切除术使心脏事件的危险性降低75%。 二者合用，则可进一步使其降低90%。,预防,Holter和运动试验未发现心律失常的本征患者，日常生活一般不受限制，但应避免从事竞技性的体育运动。青春期的患者尤应避免体力活动和情绪激动的刺激。 应尽量避免突然声音刺激如闹钟、门铃、电话、汽笛等，以及与响亮声音有关的活动如打猎、摇滚乐等。,行外科手术时，应尽量采用局麻或区域麻醉。局麻中应避免加用肾上腺素，同时应使用大量的镇静剂。 本征患者对有拟交感神经或QT间期延长作用的药物尤为敏感。几种抗生素如红霉素、复方新诺明、氨苄西林等均可使健康人QT间期延长，并使本征患者的复极障碍加重。因此在选用药物时应极为慎重。,第二部分,继发性QT间期延长,病因,药物 电解质紊乱 心动过缓 心脏疾病 其他,药物,各类抗心律失常药物 A类的奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺 B类茚丙胺、美西律 C类的英卡尼、氟卡尼 属于类的莫雷西嗪 类的胺碘酮、索他洛尔（Sotalol） 类的苄丙咯（Bepridil）,抗精神病药物 三环抗抑郁药 吩噻嗪 丙丁醇,抗微生物类药物 金刚胺 氯喹 酒石酸锑钾 灭虫宁 红霉素 Pentamidine,血管扩张药：如心可定、利多氟嗪等 液体蛋白饮食 某些毒物：如砷剂、有机磷、钾等,电解质紊乱,低钾血症 低镁血症 低钙血症,心脏疾病,心动过缓 二尖瓣脱垂 心肌炎 心肌缺血 缺氧或心肌梗塞 严重的心力衰竭,其他,中枢神经系统疾病： 如脑血管意外、颅脑损伤等 低温或甲状腺功能减退 肌紧张性肌萎缩症等,作用机制,以上病因导致QT间期延长的机制： 心肌的直接电生理作用 引起自主神经紊乱,临床意义,QT间期延长，T波（或U波）增宽等变化提示心室复极延迟，并可能有心肌细胞之间复极时间的差异增大，因而有利于折返，导致快速心律失常。 上述各类引起QT间期延长的病因都可并发扭转性室速和/或室颤，其中尤以药物和电解质紊乱引起者最为常见。 由于QT间期延长常与致命性心律失常有关，持续而严重的QT间期延长被视为心电不稳定的征象。,近年来，随着电生理研究的深入，对QT间期延长的临床意义有了更深的了解。 低血钙可引起明显的QT间期延长.，但很少会并发心律失常； 某些药物，如治疗剂量的胺碘酮可通过均匀一致的延迟动作电位时限、延迟复极而有效治疗心律失常，QT间期延长正是药物作用的心电图表