抗溃疡药物.ppt

消化性溃疡是由胃液的消化作用引起的胃粘膜损伤。 消化性溃疡是常见和多发的疾病之一。 曾有人估计在一般人口中，约有5-10% 在其一生中某一时期，患过胃或十二指肠溃疡。,各种类型的胃溃疡,1、缓解症状 （疼痛、恶心、呕吐、胃灼热） 2、治愈率高（现已达90%） 3、防止复发和并发症 4、免除药物的副反应 5、价廉易得,发病机制“平衡学说”,粘膜、粘液 局部粘膜的血流 十二指肠的反馈抑制,防御因子,胃酸 胃蛋白酶 幽门螺杆菌,攻击因子,2005诺贝尔奖-马歇尔和沃伦,针对防御因子的治疗,黏膜保护药 具有细胞保护作用的药物（如硫糖铝、胶体铋、前列腺素激动剂等） -促进碳酸氢盐的分泌 -提高胃黏液层厚度,针对攻击因子的药物治疗,抗酸剂传统的溃疡治疗方法 碳酸氢钠、氢氧化铝等 胃酸分泌抑制剂 70年代后 抗胆碱能药物 H2 受体拮抗剂 抗胃泌素药 质子泵抑制剂 抗菌药 阿莫西林 克拉霉素 四环素,1、降低胃液PH值 引起胃壁自身消化 2、加速胃蛋白酶元转变成胃蛋白酶，提高胃蛋白酶的活性，使胃壁自身消化。,一、H2受体拮抗剂,40年代，人们就知道内源性组胺涉及变态反应、损伤和胃酸分泌的生理调节。,抗组胺药,苯海拉明,有效地减弱组胺的许多反应 抗过敏疾病 (现在把这批抗组胺药叫作H1受体拮抗剂) 但不能拮抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用,H1和H2受体,人们猜想： 存在 组胺受体的两个亚型 H2受体 可能在胃壁细胞存在 与胃酸分泌有关,（一）西米替丁的开发,1964年，以药物学家Black博士为首的研究小组,开始 H2受体拮抗剂的研究工作 要得到抑制胃酸分泌的药物 -抗胃溃疡,H2受体拮抗剂的发展,Histamine,H2激动剂：位阻大，限制了侧链的自由旋转,生理pH7.4,N脒基组胺,激动/拮抗,提示：H2受体存在两个阴离子性质的部位。,SKF 91486 拮抗活性6-8倍，弱激动作用,SKF 91581 侧链无碱性，激动（-），弱拮抗,咪丁硫脲（burimamide） 高选择性 第一个H2受体拮抗剂（100） 不可口服,动态构效关系分析,吸电子基 有利于型 推电子基 有利于型,明确研究方向 通过基的变化（吸电子基团的引入） 增加1，4互变异构体的量,得到甲硫咪脲,将咪丁硫脲侧链中的一个次甲基换成电负性较大的硫原子，形成含硫四原子链； 在咪唑环的5 位接上供电子的甲基，得到甲硫咪脲。,甲硫咪脲证实了设想 生理pH下，甲硫咪脲的1，4异构体占优势 体外试验：拮抗活性比咪丁硫脲强8-9倍 体内试验：对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用，强 5倍 活性和安全性 都达到临床试验的要求,在初步的临床研究中，观察到肾损伤和粒细胞缺乏症，试验被迫终止。,“我们接到公司的电话， 说甲硫米脲遭到禁用。之后，我们不得不牵着手过河，因为深怕有人会跳河，每个人都沮丧得不得了。”,甲硫咪脲被枪毙,得到西咪替丁,用电子等排体胍的取代物替换硫脲基 在胍的亚氨基氮上引入氰基 减少碱性 西咪替丁的活性，临床作用和副作用都符合临床要求 第一个H2受体拮抗剂药物，1976年在英国率先上市,甲硫咪脲,西咪替丁,西咪替丁的发现-开辟了抗溃疡药新领域,西咪替丁的发现历程,关于西咪替丁,在治疗上的成功 -改变 传统用抗酸剂和手术的胃溃疡的治疗方法 -胃溃疡治疗上的“泰胃美”革命 在商业上的成功 -上市时 20美元100粒 -药学史上第一个每年的销售额超过十亿美元的药物,（二）H2受体拮抗剂的结构类型,4,咪唑类,1,2,3,5,呋喃类,噻唑类,哌啶甲苯类,咪唑类（第一代）,西咪替丁（cimetidine）,理化性质,1咪唑环：弱碱性 2氰基胍：中性，强酸条件下（pH 1）高温100加热2小时，氰基失去,氨甲酰胍,胍,理化性质,3鉴别反应： 胍基的鉴别: ( 硫酸铜氨水 ),理化性质,3鉴别反应： 含硫化合物的鉴别：灼烧，放出H2S气体，使醋酸铅试纸显黑色。,理化性质,4代谢： S氧化，咪唑环甲基羟基化 5. 与其它药物的相互作用 -可抑制肝脏微粒体氧化酶的活性 -延缓某些药物的消除 注意联合用药 6. 不良反应 雌激素受体亲和作用,呋喃类（第二代）,1981年上市 抑制胃酸分泌作用是西咪替丁的58倍，副作用低,理化性质,1优势构象-氮酸 2鉴别反应： 含硫化合物的鉴别：灼烧，放出H2S气体，使醋酸铅试纸显黑色。 3. 代谢： N-氧化，S-氧化和N-去甲基,用途,用于治疗胃及十二指肠溃疡等。 副作用较西咪替丁小，无抗雄激素的副作用，与其它药物的相互作用小。 具有高效、速效、长效的特点。,销售赶超西咪替丁,噻唑类（第三代）,胍基增加了与受体的结合力,1986年问世 作用是西咪替丁的50倍，是雷尼替丁的6-10倍。 高选择性,噻唑类,1987年上市 作用为西咪替丁的5-18倍，生物利用度为90-100%,保留了雷尼替丁 的硝基脒侧链,哌啶甲苯类,雷尼替丁的5-10倍 慢性毒性大,1986年上市 西咪替丁的4-6倍,（三）H2受体拮抗剂的构效关系（除第四类）,中间连接链：一条易曲挠旋转的柔性原子链。链的长度为4个原子，以含硫原子最佳-与拮抗性有关,碱性芳杂环或碱性基团取代的芳杂环 -与受体谷氨酸残基阴离子作用,平面、极性的基团 -与受体形成氢键,二、质子泵抑制剂,H+/K+-ATP酶又称为质子泵，分布在胃壁细胞； 催化胃酸分泌的第三步即最后一步，具有分泌H+，重吸收K+的作用，向胃腔分泌浓度很高的胃酸 质子泵抑制剂的作用特点 1、作用面广 2、作用最强 3、作用专一，选择性高，副作用较小 为什么质子泵抑制剂抑制胃酸分泌的作用强，选择性好？,质子泵抑制剂的发现,第一个上市的质子泵抑制剂,奥美拉唑,苯并咪唑,吡啶环,亚磺酰基,硫上两个烃基不同时，硫有手性,S构型活性强，药用外消旋体 S构型单体（埃索美拉唑）于2000年上市,作用机制,奥美拉唑,螺环中间体,次磺酸,次磺酰胺,次磺酰胺的前药,临床作用,治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等 较西咪替丁强 5-8倍 对胃及十二指肠溃疡疗效高 速效和长效,作用特点,比传统的H2受体拮抗剂的治愈率高、速度快、不良反应少 自1997年，销售额在世界抗溃疡药物