课件：传出神经系统药理概论.ppt

1,课前练习,传出神经突触的超微结构有（ ),( )和 ( )组成。 传出神经系统受体亚型有（ ),( )和 ( )组成 传出神经释放的递质有( )和 ( ) 心脏的传出神经系统受体亚型有（ ),( )和 ( ),2,第一节 概述 第二节 传出神经系统的递质和受体 第三节 传出神经系统的生理功能 第四节 传出神经系统药物的基本作用 及其分类,第五章 传出神经系统药理概论,3,第一节 概述,神经系统按解剖学分类 中枢神经系统 周围神经系统,传入神经系统 传出神经系统,4,5,Synapse 突触,传出神经系统,自主神经系统,运动神经系统,交感神经（神经节离效应器较远）,副交感神经（神经节离效应器近）,（植物神经系统）,支配骨骼肌,支配心脏、平滑肌和腺体等效应器,P38,7,传出神经按递质分类,胆碱能神经： 1.全部自主神经的节前纤维 2.运动神经 3.副交感神经的节后纤维 4.少数交感神经节后纤维（支配汗腺和骨骼肌血管舒张的神经） 去甲肾上腺素能神经： 几乎全部交感神经节后纤维,P38,Ach Ach 腺体、平滑肌、心脏 ACh NE 心脏、血管、平滑肌 ACh Ach 汗腺 Ach 肾上腺髓质 Ach 骨骼肌,传出神经分类模式图,交感神经,9,由胃肠道壁内神经成分组成，具有调节控制胃肠道功能的独立整合系统。它在结构和功能上不同于交感和副交感神经系统，而与中枢神经系统相类似，但仍属于自主神经系统的一个组成部分。,肠神经系统,10,11,12,一、传出神经系统的递质,化学传递学说的发展 1921年Loewi通过离体双蛙心灌流实验证明递质的存在。 当刺激甲蛙心使迷走神经兴奋时，甲蛙心受到抑制，这时将甲蛙心的灌注液注入乙蛙心，则乙蛙心也表现出抑制。这就说明甲蛙心迷走神经兴奋时，必定释放出一种抑制性物质，才能使乙蛙心也受到抑制。 后来证明这种物质就是乙酰胆碱。,13,突触：神经末梢与下级神经元 或神经末梢与效应器细胞之间的衔结处，包括：,突触后膜,突触间隙,受体,突触前膜,囊泡,递质,突触前膜：传出神经末梢靠近突触间隙的细胞膜。 突触间隙：神经末梢与次一级神经元或效应细胞之间的细小间隙。 突触后膜：次一级神经元或效应细胞靠近突触间隙的细胞膜。,传出神经突触的超微结构,14,神经末梢突触的种类,15, 递质的生物合成和贮存 乙酰胆碱（ACh）,16,17,18,19,20,21,22,23,二、传出神经系统的受体 传出神经系统受体的命名,能与乙酰胆碱结合的受体，称为乙酰胆碱受体，可分为 M胆碱受体：位于副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜的胆碱受体对以毒蕈碱为代表的拟胆碱药较为敏感，故这部分受体称为毒蕈碱（muscarine）型胆碱受体。 N胆碱受体：位于神经节细胞膜和骨骼肌细胞膜的胆碱受体对烟碱比较敏感，故这些部位的受体称为烟碱。（nicotine）型胆碱受体 能与去甲肾上腺素或肾上腺素结合的受体称为肾上腺素受体。肾上腺素受体又可分为 肾上腺素受体（受体） 肾上腺素受体（受体）,24,25,胆碱受体亚型特点,26,27,肾上腺素受体亚型特点,28,传出神经系统受体功能及其分子机制,肾上腺素受体和M胆碱受体属于G-蛋白偶联受体。 N胆碱受体属于配体门控离子通道型受体。 近年由于单克隆抗体和DNA重组等技术的应用，许多受体的一级结构得以阐明；受体后的分子机制也逐渐阐明。,人体1-肾上腺受体： 含477氨基酸，肽链跨膜7次，N端在细胞外，C端在细胞内，胞内带短线的是丝氨酸，能被磷酸化。黑实心圆是人体1、2受体所共有的氨基酸，在跨膜区较多。,NM烟碱受体： 5个亚基各含约450个氨基酸，此5个肽链形成一个跨膜的环，在细胞内固定于细胞骨架上，每一肽链跨膜4次，N端和C端都位于胞外部。肽链在胞外被糖基化。在胞内被磷酸化，导致受体脱敏。2个单位各有1个Ach结合位点，二者都结合1分子Ach后，钠通道开放，细胞除极兴奋。,31,阻断后膜受体,激动自身受体,阻断递质释放,增加囊泡膜通透性，促进递质降解,减少递质合成,增加递质的合成,破坏降解酶,促进递质释放,阻断自身受体,激动后膜受体,阻断降解或重摄,拟似药：,拮抗药：,第四节 传出神经系统药物的基本作用及其分类,32,二、 传出神经系统药物分类,传出神经系统药物种类繁多，但它们药理作用的共性不外是影响传出神经系统的功能： 或是拟似药（激动药） 或是拮抗药（阻断药）,33,二、传出神经系统药物分类,黑寡妇蜘蛛毒素,密胆碱,肉毒杆菌毒素,甲基酪氨酸,利血平,溴苄铵 胍乙啶,可卡因，三环类抗抑郁药,甲基酪氨酸,甲基酪氨酸,第六章 胆碱受体激动药 Cholinoceptor Agonists,胆碱受体激动药，也称直接作用的拟胆碱药，是一类作用与乙酰胆碱相似的药物。 乙酰胆碱的作用： 毒覃型胆碱受体（M受体） 烟碱型胆碱受体 （ N受体）,拟胆碱药,直接作用 （受体激动剂）,N受体,M受体,神经节（N1）烟碱,骨骼肌（N2）烟碱,乙酰胆碱,毛果芸香碱,间接作用 （抗胆碱酯酶药）,易逆性,难逆性,新斯的明等,有机磷酸酯类,胆碱酯酶复活药（碘解磷定等）,1. 胆碱受体激动药,M、N胆碱受体激动药：乙酰胆碱 M胆碱受体激动药：毛果芸香碱 N胆碱受体激动药：烟碱,1.1 M胆碱受体激动药,分二类：胆碱酯类和拟胆碱生物碱 胆碱酯类： 1）多数为M，N胆碱受体激动药，以M受体为主 2）代表药：乙酰胆碱、 醋甲胆碱、 卡巴胆碱 和贝胆碱 拟胆碱生物碱： 1）N胆碱受体激动药 2）代表药：毛果芸香碱和毒覃碱。,乙酰胆碱 Acetylcholine, ACh,乙酰胆碱在体内为胆碱酯酶迅速破坏 除用作药理学研究的工具药外，无临床实用价值 小剂量时产生M样作用，大剂量时还可出现N样作用。,42,血管作用：舒张血管 （1）血管内皮细胞M3 受体；内皮损伤后？ （2）去甲肾上腺素能神经末梢突触前膜M1受体，抑制NA的释放 心脏作用：负性频率、传导、肌力，缩短心房不应期 （1）直接作用在心房（窦房结、房室结、浦肯野纤维） 平滑肌作用：兴奋胃肠道和泌尿道平滑肌 腺体作用：增加分泌 眼：瞳孔收缩 骨骼肌作用：收缩 支气管：收缩,药理作用,其他同类药,1.2 M胆碱受体激动药（生物碱类）,毛果芸香碱 毒蕈碱,毛果芸香碱 （匹鲁卡品） Pilocarpine,作用机制：选择性地激动M受体，产生M样作用 药理作用：对眼睛和腺体作用最明显,药理作用,毛果芸香碱 1）激动瞳孔括约肌上M受体，使瞳孔括约肌收缩，瞳孔缩小。,2）降低眼内压 毛果芸香碱通过缩瞳作用，使虹膜向中心拉紧，虹膜根部变薄，房间隙扩大，房水易于通过小梁网及巩膜静脉窦进入血液循环，从而使眼内压下降 3）调节痉挛 毛果芸香碱使环状肌向瞳孔中心方向收缩吗， 悬韧带放松，晶状体变凸，曲光度增强，只能看近物，远物模糊，2小时消失。 4）腺体：增加汗腺唾液腺泪腺胃腺胰腺小肠腺体和呼吸道黏液分泌,1）治疗青光眼,闭角型：为急性或慢性充血性青光眼，患者前房角狭窄，妨碍房水回流，使眼内压增高； 开角型：为慢性单纯性青光眼，主要是因小梁网及巩膜静脉窦发生变性或硬化，阻碍了房水循环，引起眼内压增高。,临床应用,临床应用,治疗青光眼 眼内压增高是青光眼的主要特征，可引起头痛，视力减退等症状，严重时可致失明 治疗虹膜炎 本品与扩瞳药交替使用，使虹膜收缩和舒张交替进行，可防止虹膜与晶状体粘连 胆碱受体阻断药中毒 本品全身用药，如皮下注射（5-10mg/次）可用于M胆碱受体阻断药阿托品等中毒的解救,不良反应,局部应用不良反应较小，但滴眼时应压迫内眦部，避免因反复使用，药液大量流入鼻腔而吸收中毒 吸收中毒主要是由M样作用所致，可表现为流诞、流泪、流涕、呼吸道分泌增加，恶心、呕吐、腹痛、腹泻、胸闷、气短和呼吸困难等，此时可用M受体阻断药阿托品等对抗之,1.3 N胆碱受体激动药,烟碱 洛贝林,烟碱 Nicotine,烟叶的重要成分 既作用于N1受体，也作用于N2受体 可作用于中枢神经系统 双相作用（小剂量激动、大剂量阻断） 无临床治疗应用价值，但在吸烟的毒理中具有重要意义,洛贝林,兴奋颈动脉体化学感受器(N1受体)而反射性兴奋呼吸中枢。 用于新生儿窒息、一氧化碳引起的窒息、吸入麻醉剂及其它中枢抑制药（如阿片、巴比妥类）的中毒及肺炎、白喉等传染病引起的呼吸衰竭。急救的常备药！,1、静脉注射常用量：成人一次3mg；极量：一次6mg，一日20mg。 小儿一次0.33mg，必要时每隔30分钟可重复使用；新生儿窒息可注入脐静脉3mg。 2、皮下或肌内注射常用量：成人一次10mg；极量：一次20mg，一日50mg。小儿一次13mg。,54,M症状（毒蕈碱样症状）： 主要是副交感神经末梢兴奋所致的平滑肌痉挛和腺体分泌增加。 临床表现：恶心、呕吐、腹痛、多汗、流泪、流涕、流涎、腹泻、尿频、大小便失禁、心跳减慢和瞳孔缩小、支气管痉挛和分泌物增加、咳嗽、气急，严重患者出现肺水肿。 N症状（烟碱样症状）： 乙酰胆碱在横纹肌神经肌肉接头处过度蓄积和刺激，使面、眼睑、舌、四肢和全身横纹肌发生肌纤维颤动，甚至全身肌肉强直性痉挛。患者常有全身紧束和压迫感，而后发生肌力减退和瘫痪。严重者可有呼吸肌麻痹，造成周围性呼吸衰竭。此外由于交感神经节受乙酰胆碱刺激，其节后交感神经纤维末梢释放儿茶酚胺使血管收缩，引起血压增高、心跳加快和心律失常。,第七章 抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药 Anticholinesterase Drugs and Cholinesterase Reactivators,第一节 胆碱酯酶,乙酰（真性）胆碱酯酶：AchE 丁酰（假性）胆碱酯酶：BChE AChE的作用步骤： 1）与Ach结合形成复合物 2）Ach水解成胆碱和乙酰基，乙酰基转移到AChE 3）乙酰化AChE迅速水解，乙酸被释放，使AChE游离复活,第二节 抗胆碱酯酶药,1. 作用机理：与AChE牢固结合，水解较慢，使AChE失活，导致Ach堆积，产生拟胆碱作用。 2. 分类： 1）易逆性抗胆碱酯酶药 新斯的明、毒扁豆碱、吡啶斯的明、酶抑宁、加兰他敏、依酚氯铵、安贝氯铵、地美溴铵、他克林等。 2）难逆性抗胆碱酯酶药 有机磷酸酯类（杀虫剂、化学毒气等）,58,新斯的明 Neostigmine, Prostigmine,作用机制：可逆性抑制AChE，使ACh大量堆积。 药理作用： 产生M样和N样作用： 眼：瞳孔缩小，调节痉挛,视力为近视状态 胃肠道：消化液分泌，胃肠蠕动，加速肠内容无排出 对骨骼肌兴奋作用最强； 原因： 抑制AChE； 直接激动骨骼肌N2受体； 促进运动神经末梢释放ACh,低剂量：骨骼肌收缩力增强 大剂量：肌束震颤，肌张力下降,Neostigmine, Prostigmine,临床应用： 重症肌无力：自身免疫性疾病 腹胀气和尿潴留 青光眼 非除极化型肌松药（如筒箭毒碱）中毒 阿尔茨海默病,62,新斯的明用药的注意点：,口服吸收少，不易进入中枢 直接激活骨骼肌运动终板上的NM受体 禁用用于肠梗阻或尿道梗阻,毒扁豆碱（依色林） Physostigmine (Eserine),生物碱 易通过粘膜吸收。口服及注射都易吸收，也易于透过血脑屏障 具有与新斯的明相似的可逆性抑制胆碱酯酶的作用，吸收后在外周可出现拟胆碱作用。对中枢神经系统，小剂量兴奋，大剂量抑制，中毒时可引起呼吸麻痹 现主要局部用于治疗青光眼，能缩小瞳孔，降低眼内压，收缩睫状肌而引起调节痉挛等,64,有机磷农药（OPS）是我国使用广泛、用量最大的杀虫剂： 敌敌畏、对硫磷（1605）、甲拌磷（ 3911）、内吸磷（1059）、乐果、敌百虫、马拉硫磷（4049）等。 急性有机磷农药中毒（AOPP）：指有机磷农药短时大量进入人体后造成的以神经 系统损害为主的一系列伤害，临床上主要包括急性中毒患者表现的胆碱能兴奋或危象，其后的中间综合征（IMS）以及迟发性周围神经病（OPIDPN）。 每年全世界有数百万人发生AOPP，其中约有30万人口死亡，且大多数发生在发展中国家。,有机磷农药中毒,难逆性抗胆碱酯酶药 有机磷酸酯类,毒性作用机制：与AChE结合生成磷酰化AChE，持续抑制AChE ,使体内ACh 大量堆积，产生一系列M样和N样症状。 老化：生成更稳定的单烷氧基磷酰化AChE。新的AChE生成需数周 中毒途径：胃肠道、呼吸道、皮肤和粘膜,有机磷酸酯类的毒理,急性毒性（胆碱能危象）： 轻症M样症状为主：眼、腺体、呼吸系统、胃肠道、泌尿系统、心血管系统。 中度中毒M样 + N样症状；N样症状有肌束颤动等。 重度中毒M样 + N样 + CNS症状；CNS由兴奋到抑制直至昏迷。 慢性中毒： 主要症状有神经衰弱、腹胀、多汗等。,有机磷酸酯类中毒的防治,预防：加强管理 急性中毒解救： 消除毒物： 对症治疗： 使用解毒药 及早、足量、反复使用阿托品（阿托品化） 同时使用AChE复活剂：,能使被有机磷酸酯类抑制的AChE恢复活性, 常用药物：碘解磷定、氯解磷定、双复磷,解毒药物的应用原则：,1）联合用药：M样中毒症状阿托品； N样中毒症状AChE复活药 2）尽早用药：磷酰化胆碱脂酶易老化 3）足量用药：阿托品足量的指标： M样中毒症状迅速消失或出现阿托品化。 阿托品化：瞳孔散大、口干、皮肤干燥、颜面潮红、肺部啰音 显著减少或消失、心率加快等。 4）重复用药：,AChE复活药足量的指标是：N样中毒症状全部消失，全血或红细胞中 AChE活性分别恢复50%-60%或30%以上,碘解磷定（派姆）,AChE复活剂 药理作用： 使磷酰化AChE游离，恢复活性 与游离的有机磷酸酯结合，阻止其继续抑制AChE。与AChE结合，减少有机磷酸酯与AChE结合。 T1/2=1小时，故应每小时反复给药 对乐果中毒无效,氯解磷定 Pyraloxime,作用与碘解磷定相似 溶液稳定 可肌肉注射或静脉注射 不良反应较小 现已逐渐取代碘解磷定 对M样症状影响较小，应与阿托品合用,双复磷,药理作用与碘解磷定相似 分子中含双倍有效基团，故其特点为作用强而持久 可通过血脑屏障，对中枢神经系统的症状消除作用较强 兼有阿托品样作用，对有机磷引起的M样、N样和中枢神经系统症状均有作用,73,课堂思考题,1）毛果芸香碱的药理作用和临床应用。 2）新斯的明的药理作用和临床应用。 3）病例分析：有机磷酸酯类中毒有哪些临床表现？如何解救？,74,第三组 主题：阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD） 发病机制及用药 汇报人：金毅 来佳程 李黎远 李岳峰 林清颖 邵拓 沈鸿杰 苏越,75,第一组汇报 主题：脑中风的发病率及治疗的调研报告 汇报人：徐阳峰，应辰楷，周健辉，王宇迪， 陈李娜，林梦娇，柳惠未，毛茜,新斯的明对眼的调节作用：（ ） 、 （ ） 、 （ ） 阿托品对眼的调节作用： （ ） 、 （ ） 、 （ ） 骨骼肌松弛药的主要临床应用： （ ） 、 （ ）,课堂思考题,第八章 胆碱受体阻断药（M受体） Cholinoceptor Blocking Drugs,颠茄,曼陀罗,洋金花,胆碱受体阻断药的分类,定义：胆碱受体阻断药（cholinoceptor blocking drugs）能与胆碱受体结合而不产生或极少产生拟胆碱作用，却妨碍乙酰胆碱或胆碱受体激动药与胆碱受体结合，从而拮抗拟胆碱作用。（？） 分类： 按受体选择性不同分为M1、M2、M3、N1、N2胆碱受体阻断药； 按用途不同分为平滑肌解痉药、神经节阻断药、骨骼肌松弛药和中枢抗胆碱药。,一、M胆碱受体阻断药,M胆碱受体阻断药（M-cholinoceptor blocking drugs）能与胆碱受体结合而不产生或极少产生拟胆碱作用，却妨碍乙酰胆碱或胆碱受体激动药与胆碱受体结合，从而拮抗拟胆碱作用。,1. 阿托品 Atropine,M胆碱受体阻断药：口服后1h血药溶度达峰值，生物利用度为50%，t1/2=2-4h， 作用机制：竞争性拮抗ACh对M13受体的激动作用，大剂量也可阻断N1受体。,Atropine,药理作用 抑制腺体分泌：唾液腺、汗腺 对眼的作用：眼内压升高；散瞳调节麻痹（与毛果芸香碱对比）,82,83,84,85,心血管系统：加快心率；改善传导；扩张血管 兴奋中枢（大剂量）,松弛平滑肌,86,解除迷走神经对心脏的作用,87,88,Atropine,临床应用： 解除平滑肌痉挛：各种内脏绞痛？ 麻醉前给药？ 眼科：虹膜睫状体炎；验光和眼底检查 迷走神经兴奋导致缓慢型心律失常 感染性休克：改善微循环（高热，心率快？） 有机磷酸酯类中毒：？,Atropine,不良反应和禁忌证： 口干、视力模糊、瞳孔扩大、心率加快 严重时有中枢中毒症状 青光眼和前列腺肥大者禁用 阿托品中毒: 1, 洗胃，灌肠 2，毒扁豆碱静注 3，地西泮安神,2. 其它阿托品类生物碱,莨菪碱 东莨菪碱 山莨菪碱 樟柳碱 此类生物碱均来自茄科植物,东莨菪碱（Scopolamine）,抑制腺体分泌、散瞳、调节麻痹作用强于阿托品 对心血管作用较弱 与阿托品不同，对中枢有显著抑制（镇静催眠）作用 可兴奋呼吸中枢,Scopolamine,应用： 麻醉前给药优于阿托品 防晕止吐？ 抗帕金森症 解救有机磷中毒 全身麻醉,山莨菪碱（Anisodamine）,对中枢的作用、抑制腺体分泌及散瞳作用较弱 松弛平滑肌、解除血管平滑肌痉挛，改善微循环作用突出,Anisodamine,应用： 抗感染中毒性休克 缓解胃肠绞痛,3. 阿托品的合成代用品,合成扩瞳药：后马托品（眼科检查） 合成解痉药：丙胺太林；贝那替嗪,后马托品（Homatropine）,扩瞳和调节麻痹作用迅速而短暂 用于扩瞳检查眼底和验光,几种扩瞳药滴眼作用的比较,丙胺太林（Propantheline, 普鲁本辛）,松弛胃肠平滑肌作用较强 神经节阻断和神经肌肉接头阻断作用 用于缓解胃肠痉挛、消化道溃疡、胃炎,其他,叔胺类解痉药（脂溶，有中枢作用） 贝那替秦（Benactyzine，胃复康） 地美戊胺（Dimevamide，胃胺） 选择性M受体阻断药（消化道溃疡） 哌仑西平（Pirenzepine）M1+M4 替仑西平（Telenzepine）M1,二、N胆碱受体阻断药,N1胆碱受体阻断药：神经节阻滞药 N2胆碱受体阻断药：骨骼肌松弛药,102,1. 神经节阻断药 Ganglionic blocking drugs,又称NN受体阻断药 季铵类： 六甲双铵（hexamethonium） 非季铵类： 美加明（mecamylamine） 咪噻吩（trimethaphan，咪芬） 潘必定（pempidine）,Ganglion blocking agents,曾用于治疗高血压，但因作用过广，副作用多，且降压作用过强过快，现已少用于治疗高血压 应用： 麻醉辅助药（控制性降压作用） 其他降压药无效的高血压危象*、高血压脑病*的紧急治疗,105,骨骼肌松弛药（肌松药）,2. 骨骼肌松弛药（肌松药） Muscle Relaxants,肌肉松弛药，能松弛骨骼肌，但无镇静、麻醉和镇痛作用。 用于临床麻醉后改变了靠加深全麻获得肌肉松弛满足手术的要求；已成为全麻时重要的辅助用药。 此外，肌松药可用于机械通气病人。,107,又称NM受体阻断药：肌松药作用于神经肌肉接头的突触后膜（运动终板）上的NM受体，阻滞神经冲动的正常传递，导致骨骼肌松弛 根据作用机制，可分为： 除极化型肌松药 （Depolarizing muscular relaxants） 非除极化型肌松药 （Nondepolarizing muscular relaxants）,108,除极化型(非竞争型)肌松药,作用机制：分子结构与Ach相似，能与NM受体结合，使骨骼肌持续除极化（I相,去极化阻断）而松弛（II相,去敏感性阻断，即脱敏阻断） 作用特点： 2 时相，先有短暂肌震颤（兴奋） 易产生快速耐受性 抗AChE药（新斯的明）不能对抗此类药的肌松作用，反能加强？ 治疗剂量无神经节阻断作用,110,琥珀胆碱（司可林） Succinylcholine; Scoline,药理作用：松弛骨骼肌，作用维持5分钟 体内过程：在体内主要被血浆假性AChE快速水解；新斯的明可抑制假性AChE而加强和延长司可林的作用 肌松次序：颈部-肩甲-腹部-四肢，对呼吸肌麻痹不明显,112,Succinylcholine; Scoline,临床应用： 外科麻醉辅助用药; 气管内插管、气管镜和食管镜检查 用于气管插管、气管镜、食管镜等短时的小手术，也可作全麻时的辅助药，使在较浅麻醉下骨骼肌完全松弛，从而减少全麻药的用量，以提高外科手术的安全性。 不良反应 呼吸肌麻痹：不能用新斯的明解救（!） 术后肌痛 血钾升高 眼内压升高,非除极化型肌松药 （竞争型肌松药，competitive muscular relaxants）,作用机制：与运动神经终板膜上NM受体结合，但不激活NM受体，竞争性阻断ACh的除极化作用，使骨骼肌松弛。 作用特点 与抗胆碱酯酶药之间有拮抗作用，过量可用新斯的明抢救 有神经节阻断作用，可使血压下降 同类阻断药药物之间有相加作用 吸入性全麻药（如乙醚）和氨基苷类抗生素（如链霉素）能加强和延长肌松作用,115,筒箭毒碱 D-Tubocurarine,116,筒箭毒碱 D-Tubocurarine,筒箭毒碱 D-Tubocurarine,肌松次序：眼部-四肢-颈部-躯干-肋间肌-腹部-膈肌 药理作用： 竞争性阻断NM受体 松弛骨骼肌 神经节阻断 促进组胺释放 可作全身麻醉辅助用药，也适用于胸腹部手术和气管插管等。作用多为不可逆，维持时间较长，且不良反应多，现已少用。临床应用：目前已少用,第十章 肾上腺素受体激动药 Adrenoceptor Agonists,121,构效关系及分类,儿茶酚核结构 烷胺侧链 氨基,122,课时小测验,肾上腺素受体激动药Adrenoceptor agonists,拟肾上腺素药，Adrenomimetic drugs 与肾上腺素受体结合，激动受体，产生肾上腺素样作用 均为胺类，基本化学结构为-苯乙胺（分子式？）。,124,分类： 受体激动药： 去甲肾上腺素、间羟胺、 去氧肾上腺素 、受体激动药： 肾上腺素、多巴胺、麻黄碱 受体激动药： 异丙肾上腺素、多巴酚丁胺,1. 受体激动药,1、 2受体激动药：去甲肾上腺素 1受体激动药：去氧肾上腺素 2受体激动药：可乐定，甲基多巴,去甲肾上腺素 Noradrenaline, NA; Norepinephrine, NE,体内过程 口服不吸收：胃粘膜血管收缩 在碱性肠液中易破坏； 不宜皮下、肌肉、静脉注射：局部组织坏死 静脉滴注给药,130,作用机制 对受体具有强大的激动作用 对1受体激动作用较弱 对2受体无作用 激动突触前膜2受体，负反馈抑制NA的释放,药理作用,血管： 激动血管1受体,使血管收缩（主要是小动脉、小静脉血管收缩）； 血管收缩强度顺序是：皮肤、粘膜血管肾脏血管脑、肝、肠系膜血管骨骼肌血管,冠状血管舒张，血流量增加 心脏兴奋，心肌代谢产物腺苷增加，腺苷具有很强的冠状血管舒张作用 血压升高，提高了冠脉灌注压力 激动突触前膜2受体,心脏 激动心脏1受体：心肌收缩力加强，心率加快，传导加快，心输出量增加。大剂量可引起心律失常 血压 小剂量：收缩压，舒张压-() ，脉压差变大 大剂量：收缩压,舒张压 ，脉压差变,临床应用： 休克：不常用，仅限神经源性休克 神经源性休克是动脉阻力调节功能严重障碍，血管张力丧失，引起血管扩张，导致周围血管阻力降低，有效血容量减少的休克。多见于严重创伤、剧烈疼痛 （胸腔、腹腔或心包穿刺等）刺激，高位脊髓麻醉或损伤 药物中毒性低血压: 氯丙嗪引起的体位性低血压 口服用于上消化道出血:13mg稀释口服 不良反应： 局部组织缺血坏死 急性肾功能衰竭 停药的血压下降,135,136,间羟胺（阿拉明）Metaraminol (Aramine),1和2受体激动药 作用机制： 1）直接激动受体； 2）间接作用（促进NE能神经末稍释放递质）； 3）对1受体作用较弱。不易被MAO代谢。,Metaraminol (Aramine),特点： 收缩血管及升压作用比NA弱，因不被MAO灭活，故升压作用持久。为NA的代用品，用于各种休克的早期 1受体兴奋作用较弱，不引起心律失常 化学性质稳定，因收缩血管作用较弱，可肌注，不引起局部组织缺血坏死 对肾血管无明显收缩作用，不引起急性肾功能衰竭。 快速耐受性（囊泡内NA的释放量逐渐减少） 药理作用：与NE相似，较弱、持久 临床应用：静注、肌注；取代NE用于某些休克早期,去氧肾上腺素 Phenylephrine 甲氧明 Methoxamine,作用机制：直接、间接激动受体 特点： 不易被MAO灭活，与NA比较，升血压作用弱而持久，可用于抗休克治疗 肾血管收缩及肾血流量减少比NA更明显。,药理作用： 收缩血管、升高血压（与NE相似，较弱、持久） 通过迷走神经反射使心率减慢 扩瞳（快速短效，常用于眼底检查。兴奋瞳孔扩大肌的1受体，使瞳孔扩大。比阿托品作用弱，不升高眼内压和调节麻痹） 临床应用（静滴、肌注均可） 防治腰麻、硬膜外麻及全身麻醉的低血压。 阵发性室上性心动过速 眼底检查,2. 、受体激动药,肾上腺素 多巴胺 麻黄碱,肾上腺素 Adrenaline(Adr), Epinephrine,体内过程,口服无效：碱性肠液、肠粘膜及肝内破坏 皮下、肌肉、静脉给药： 肌肉注射吸收较快，维持1030min 0.250.5mg/次，皮下注射极量1mg/次 心内注射： 0.250.5mg/次，用生理盐水稀释10倍 静脉注射或滴注：0.51mg/次,药理作用,心脏：激动1受体 心脏兴奋性增加，心收缩力加强，传导加快，心率加快，心输出量增加 剂量大或静脉注射过快时，可出现心律失常，甚至心室颤动,血管 激动1受体，皮肤、粘膜、肠系膜、肾血管收缩 激动2受体，骨骼肌和肝血管扩张 冠状血管扩张 激动2受体 腺苷作用 血压升高，提高灌注压,血压 小剂量： 收缩压升高：心脏兴奋，心输出量增加 舒张压不变或下降，脉压差变大：这是因为骨骼肌血管扩张，抵消或超过皮肤粘膜血管收缩 大剂量： 收缩压、舒张压升高，脉压差变小（皮肤粘膜血管收缩超过骨骼肌血管扩张）,支气管 激动支气管平滑肌2受体，使支气管扩张，并抑制肥大细胞释放过敏介质 激动支气管平滑肌1受体，粘膜血管收缩，通透性降低，消除粘膜水肿 胃肠平滑肌张力降低 血糖升高：激动 受体，促进糖原分解 降低外周组织对葡萄糖的摄取 抑制胰岛释放,148,149,临床应用,多巴胺 Dopamine, DA,、受体激动药 被MAO和COMT破坏，持效短；不易透过BBB 作用机制：激动、和多巴胺受体（12，17章） （敏感性：多巴胺D1受体）,152,153,治疗各种休克，是理想的抗休克药。 因作用时间短，需静脉连续滴注给药，开始滴注速度为25ug/kg/min（用药前需补足血容量） 急性肾功能衰竭及心功能不全：与利尿剂合用 不良反应： 胃肠反应 心动过速（大剂量）,临床应用：,麻黄碱 Ephedrine,、受体激动药 作用机制：直接激动和受体，间接促进NE能神经末稍释放递质 特点： 拟肾上腺素作用较弱、持久（36h） 化学性质稳定，口服有效 中枢兴奋作用明显（不安、失眠） 易产生快速耐药性,麻黄碱与肾上腺素作用的比较,Ephedrine,临床应用 防治轻度支气管哮喘，对重症急性发作疗效较差 消除鼻粘膜充血引起的鼻塞，0.5-1%溶液滴鼻 防治低血压状态 缓解荨麻疹和血管神经性水肿的皮肤粘膜症状,158,3. 受体激动药,1、 2受体激动药：异丙肾上腺素 1受体激动药：多巴酚丁胺 2受体激动药：沙丁胺醇,异丙肾上腺素Isoprenaline（ISO）,161,Isoprenaline,临床应用 支气管哮喘：用于控制支气管哮喘急性发作，舌下或气雾给药 房室传导阻滞：治疗、度房室传导阻滞 ，舌下或静脉滴注给药 心脏骤停：比AD作用强，心室内注射 感染性休克：应补足血容量,不良反应 心悸、头晕 心律失常，严重时心动过速，甚至心室颤动 禁用于冠心病，心肌炎及甲亢,多巴酚丁胺 Dubutamine,1受体激动药（消旋体） 右旋体：阻断1受体，激动受体 左旋体：激动1受体，对受体激动作用弱,作用机制和药理作用,选择性激动1受体，为1受体激动药，加强心收缩力和增加心输出量 对2受体作用很弱，对1受体几无作用 与ISO比较，多巴酚丁胺正性肌力作用显著，不增加心肌氧耗和心动过速,临床应用,心力衰竭：由于心脏手术或心肌梗塞引起的心力衰竭 选择性激动1受体，增加心收缩力和心输出量，改善心脏泵功能的同时，很少影响心率和心肌氧耗增加（治疗心力衰竭）；ISO不能用于心力衰竭 抗休克：其疗效优于ISO，且较安全,不良反应,可引起血压升高、心悸、头痛、气短等不良反应 剂量过大时，偶可引起心律失常和增加心肌氧耗,Summary,血压,心率,170,肾上腺素可激活（ ）受体，使血管（ ）； 激活（ ）受体，使血管（ ）； 去甲肾上腺素可激活（ ）受体，使血管（ ）； 激活（ ）受体，使去甲肾上腺素释放（）； 异丙肾上腺素可激活（ ）受体，使血管（ ）；,调节血压,第十一章 肾上腺素受体阻断药 Adrenoceptor Blocking Drugs,肾上腺素受体阻断药： 抗肾上腺素药,（Antiadrenergic drugs）能阻断肾上腺素受体，从而拮抗去甲肾上腺素能神经递质或肾上腺素受体激动药的作用。 分类 受体阻断药 受体阻断药 、受体阻断药,受体阻断药,1.按对受体的选择性： 对1和 2非选择性：酚妥拉明 选择性阻断1受体： 哌唑嗪 选择性阻断2受体： 育亨宾 2.按作用持续时间分： 短效类：酚妥拉明 长效类：酚苄明,酚妥拉明 Phentolamine,非选择性受体阻断药（短效类） 作用机制：竞争性阻断1和2受体 药理作用 舒张血管（阻断1受体+直接作用） 兴奋心脏（反射性兴奋+阻断突触前膜2受体、间接激动1受体）,1.扩张血管：小动脉、小静脉扩张外周阻力 扩静脉动脉（引起直立性低血压） 阻断1 、2受体 机制,直接扩张血管,176,问：酚妥拉明对 ISO、NE、Adr的升压作用有何不同影响？ （全部、部分、翻转） “肾上腺素作用的翻转”,2.心脏兴奋：心率 、收缩 、CO BP 机制： 阻断突触前膜2受体S,NA释放,兴奋心脏1受体,反射性(+)交感神经,阻滞K+通道 心肌细胞Ca 2+内流,临床应用 1）外周血管痉挛性疾病 肢端动脉痉挛症（雷诺氏综合症 Raynauds disease）：雷诺综合征是由于寒冷或情绪激动引起发作性的手指（足趾）苍白、发紫然后变为潮红的一组综合征。没有特别原因者称为特发性雷诺综合征；继发于其他疾病者，则称为继发性雷诺综合征。 血栓闭塞性脉管炎 冻伤后遗症 静脉滴注 NA 发生外漏,179,2）？ 3）治疗顽固性充血性心力衰竭和急性心肌梗塞：心力衰竭-心输出量 交感神经兴奋- 外周阻力 肺动脉高压-肺水肿 4）抗休克：减轻肺水肿，解除微循环障碍 5）肾上腺嗜铬细胞瘤： 帮助诊断嗜铬细胞瘤引起的高血压可用？ A.肾上腺素 B.普萘洛尔 C.酚妥拉明 D.阿托品 E.多巴酚丁胺,临床应用,180,临床应用,5）肾上腺拟交感胺药物所致的高血压 不良反应： 体位性低血压 快速心律失常 胃肠道反应,左心室排血减少,肺静脉淤血,交感张力上升,外周血管收缩，阻力增加,心脏后负荷增大,肺水肿,酚妥拉明,扩张血管阻力减小,心脏后负荷减小,减轻肺水肿,酚苄明Phenoxybenzamine,非竞争性受体阻断药（长效类） 药理作用：舒张血管，作用强大、持久 临床应用：静注 外周血管痉挛性疾病 嗜铬细胞瘤的治疗 休克 良性前列腺增生 不良反应： 体位性低血压 反射性心动过速等,药理作用特点： 对动脉和静脉的舒张血管1受体有较高的选择性阻断作用，对去甲肾上腺素能神经末梢的2受体无明显作用。 临床应用：良性前列腺增生和原发性高血压 不良反应：首剂效应（症状性体位性低血压） 代表药：哌唑嗪 坦洛新 特拉唑嗪,选择性1受体阻断剂,育亨宾 Yohimbine,选择性2受体阻断，促进去甲肾上腺释放：交感神经兴奋，血压升高，心率加快 主要用于科研,选择性2受体阻断剂,2. 受体阻断药,分类 1.按对受体的选择性分： 选择性阻断1； 非选择性阻断1和 2； 2. 按有无内在拟交感活性： 有内在拟交感活性：吲哚洛尔，醋丁洛尔 无内在拟交感活性：普萘洛尔 等,体内过程,药理作用： 阻断受体作用： 抑制心脏（1）：在运动或病理状态下，有明显的心脏抑制作 反射性缩血管（2） 收缩支气管(2)： 抑制代谢：抑制脂肪分解和糖原分解，抑制T4-T3 （甲亢时） 抑制肾素释放（1） 内在拟交感活性（弱）：容易被阻断受体作用所掩盖。 预先给利血平耗尽体内的儿茶酚胺后，受体阻断药的内在拟交感 活性可表现出来：心率加快，心输出量增加,膜稳定作用（降低膜通透性,高剂量） 其它：抑制血小板聚集，减少房水形成,临床应用,1.心律失常：快速型心律失常 2.心绞痛和心肌梗死： 3.高血压：基础药物 4