伊匹木单抗毒性反应处理ppt课件.pptx

1,在临床试验、扩大使用项目和上市后使用中，已有超过12000例不同肿瘤类型的患者使用了伊匹木单抗 伊匹木单抗以3mg/kg（当前FDA批准剂量）和10mg/kg剂量单药治疗、或者与不同的化疗药物联用均有使用 关键安全性事件的性质为炎症，与MOA相关，即免疫相关不良事件（irAE） 大部分免疫介导的安全性事件是可逆的，或者采用已确立的治疗规则进行治疗后是可以控制的 医生与患者的教育和意识对伊匹木单抗的安全给药至关重要,安全性特征概述,2,irAE定义,治疗期间出现的AE，经研究者判断与伊匹木单抗相关、且符合炎症反应的作用机制。须排除疾病进展以及其他原因，或认为其他原因不太可能导致AE。 4个主要类别： 1. 皮肤 2. 胃肠道（GI） 3. 肝脏 4. 内分泌,3,既往研究中的irAE发生情况,4,黑色素瘤3期研究的irAE发生率,根据治疗规则（主要为糖皮质激素）处理后控制良好,数据来自研究020 IB14,3mg/kg 单药治疗 (MDX-020 n=137),5,黑色素瘤汇总2期研究数据 10 mg/kg 单药治疗（n=325）,基于在晚期黑色素瘤中进行的几项2期临床研究的汇总分析 大多数患者出现了至少1起irAE，其中大部分为低级别,* 来自研究CA184-008、 -022、 -007、-004的整合数据（IBv14 表5.6.2.2H）,6,上市后扩大研究中的 药物相关胃肠道SAE发生率,*诱导期间1例大肠穿孔和1例肠穿孔导致治疗停止 * 病理学表明 可能是肿瘤引起的肠穿孔,1. 扩大使用项目（EAP） （伊匹木单抗10 mg/kg ）,10mg/kg 单药治疗（EAP1 n=830）,EAP中安全性特性与临床研究中一致,7,药物相关SAE-死亡病例,* Pathology indicates possible tumor related respiratory distress,10mg/kg Monotherapy (EAP n=830),多器官衰竭,急性呼吸窘迫症（ARDS）*,8,irAE的发生时间 10 mg/kg单药治疗，2期研究汇总 （n=325）,Lebb, C et al. Perspectives in Melanoma XII 2008; Abstract O-015,9,至2-4级irAE缓解的时间 10 mg/kg单药治疗，2期研究汇总（n=325）,Lebb, C et al. Perspectives in Melanoma XII 2008; Abstract O-015,10,中位时间：6.14周 皮肤,中位时间：2.29 周 胃肠道,中位时间：4.00 周 肝脏,中位时间：20.1 周 内分泌系统,未 缓解的比例,未缓解的比例,未缓解的比例,周,周,周,周,未 缓解的比例,irAE的处理,11,irAE处理小结,怀疑irAE时，需要除外其他病因，如肿瘤、感染、代谢疾病等 irAEs特征明显、临床处理后可控、大多为可逆 irAE 处理规则可用于发现和处理临床明显的毒性反应 有效处理严重irAE需要： 早期识别：评估患者基线状态及每次给药前的肠炎、皮炎、神经病变、内分泌病变的体征/症状（包括肝功能及甲状腺功能检测） 密切监测 运用皮质类固醇（和/或其他免疫免疫抑制剂），并延迟或停用伊匹木单抗,12,延迟免疫抑制剂治疗可能使irAE发展成重度，甚至威胁生命 根据irAE严重程度给予不同处理： 1-2级irAE：对症治疗、中等剂量类固醇以及加强监测频率 持续的1-2级irAE：按3-4级irAE处理 3-4级irAE ：必须给予高剂量类固醇治疗 irAE得到改善：必须缓慢减量类固醇，超过1个月，以防止症状反弹 应避免使用麻醉剂，以防掩盖irAE症状，如腹膜炎、肠穿孔,irAE处理一般原则（1）,13,对于中度irAE，应延迟伊匹木单抗给药并考虑给予中等剂量类固醇 在irAE改善至1级或基线状态前，不应重新开始伊匹木单抗给药 对于重度irAE，应永久停用伊匹木单抗并开始高剂量类固醇治疗；不能对伊匹木单抗进行减量给药 类固醇无效的3-4级irAE很少见，可能需要其他免疫抑制剂 如：英夫利西单抗、麦考酚酯 考虑其他专科会诊：如消化内科、内分泌科 严格遵循irAE处理规则很关键,irAE处理一般原则（2）,14,伊匹木单抗所致的胃肠道毒性作用最常见受累部位为下消化道 大多数表现为轻至重度的腹泻或结肠炎，偶尔伴有血便 腹泻是一种常见的irAE (37%患者出现，其中12%为3/4级)* 教育并密切监测患者 对症或大剂量类固醇治疗对大多数病例有效 几乎不导致胃肠道穿孔 (1%) 阿片会掩盖穿孔的症状 肠道穿孔的患者不应使用英夫利昔单抗,* 来自10mg/kg治疗黑色素瘤的汇总数据,胃肠道的irAEs,15,Maker AV et al. Ann Surg Oncol 2005;12:1005-1016,一名转移性黑色素瘤患者出现免疫相关的结肠炎,胃肠道的irAEs,16,类固醇治疗第48天时的情况,胃肠道的irAEs,患者来自CA184113 (日本 1期临床试验）经Tamura医生允许,诊断结肠炎时的情况,17,高级别肝脏irAEs的发生率为7%* 大多数表现为转氨酶升高 在每次给药前必须进行LFTs检查 LFT升高常无症状，几乎不会出现黄疸、右上腹疼痛或呕吐等症状。 治疗包括延缓或停止使用伊匹木单抗，并使用大剂量皮质醇激素,肝脏的irAEs,18,* 来自10mg/kg治疗黑色素瘤的汇总数据,常见 irAE (所有级别约达到50%)* 大多数为低级别 (3/4级占3%) 最常见的临床表现为：皮疹和瘙痒 大多数经过对症治疗后可以消退 很少需要使用糖皮质激素 严重的不良反应（例如Stevens-Johnson 综合征和中毒性表皮坏死松解症）极少发生,皮肤的irAEs,19,* 来自10mg/kg治疗黑色素瘤的汇总数据,一名晚期黑色素瘤患者出现 伊匹木单抗相关性皮疹,1. Hodi SF, et al. Proc Natl Acad Sci. 2003;100:4712-4717,伊匹木单抗刺激所致的 黑色素细胞免疫识别,网状红斑性皮疹,血管周围出现淋巴细胞浸润， 并延伸至表皮内,20,相对少见(所有级别约6%)* 大多数表现为头痛、疲乏、记忆力下降、虚弱、性格改变、视野缺损 医生和患者的相关意识和教育非常重要 在每次给药前应密切监测症状/实验室检查结果 目前最常见的原因是由于垂体炎所致的局部压迫和/或垂体功能减低 肾上腺危象非常少见-在肺癌2期临床试验中未观察到 治疗方案包括：停用或延缓使用伊匹木单抗，进行类固醇和激素替代治疗 为维持治疗前的内分泌功能，可能需要延长激素替代治疗时间,1Blansfield JA et al. J Immunother 2005;28:593-598; 2Attia P et al. J Clin Oncol 2005;23:6043-6053; 3Phan GQ et al. Proc Natl Acad Sci USA 2003;100:8372-8377,内分泌系统的irAEs,21,* 来自10mg/kg治疗黑色素瘤的汇总数据,6/30/04 治疗前(4.5 mm),12/3/04 5次给药后出现头痛/疲乏(10.8 mm),Blansfield JA. J I