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文档简介
药理学,第十七章 治疗中枢神经系统退行性疾病药,指一组因中枢神经元退行变性、脱失而引起的慢性进行性神经系统疾病。 主要包括: 帕金森病(Parkinsons disease, PD) 阿尔茨海默病(Alzheimers disease, AD) 亨廷顿舞蹈病(Huntington disease, HD) 肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis),中枢退行性疾病,PD又称震颤麻痹,典型症状为静止震颤、肌肉强直、运动迟缓。主要由锥体外系功能失控所致。 分为原发性(即PD)和继发性(帕金森综 合征)两 类,后者可继发于脑动脉硬化、脑 炎、衰老或化学和药物中毒等。,抗帕金森病药,原发性PD主要是基底神经节的黑质进行性变性引起 假说1:黑质-纹状体DA-Ach功能失衡; 假说2:DA氧化自由基学说。,抗帕金森病药,正常时黑质纹状体有 正常时两者处于动态平衡,参与调节机体运动机能: 多巴胺能神经元对脊髓前角运动神经起抑制作用; 胆碱能神经元对脊髓前角运动神经起兴奋作用。 轻症: 抗胆碱药和MAO-B抑制药; 重症: L-dopa,无效者用DA-R激动药。,抗帕金森病药,多巴胺能神经元,胆碱能神经元,拟多巴胺类药,(一)多巴胺的前体药 左旋多巴(levodopa)是DA递质的前体物质: 酪氨酸L-多巴DA,帕金森发病机制,作用机制示意图,左旋多巴(levodopa),口服给药 约1%透过血脑屏障进入中枢,被AADC转化成DA,补充纹状体内DA不足,治疗PD。 其余被外周多巴脱羧酶脱羧,变为多巴胺,不能透过血脑屏障,只在外周发挥作用,引起严重不良反应。 若同时服用外周脱羧酶抑制剂卡比多巴,可使进入脑内的左旋多巴增多,同时减少外周的不良反应。,左旋多巴(levodopa),临床应用 1. 治疗PD病 起病初期疗效更显著。 起效慢,用药23周才出现体征改善;16个月获得最大疗效。 对轻症和年轻患者疗效较好,对重症和老年患者疗效较差。 对肌肉僵直和运动困难的疗效较肌肉震颤好,对痴呆症状不容易改善。,治疗帕金森病 对吩噻嗪类抗精神病药引起的帕金森综合症无效 为什么? 答:帕金森病是DA不足,所以补充DA 药物引起的受体被阻断了,给DA后无法与受体结合,故无效,左旋多巴(levodopa),临床应用 2. 治疗肝昏迷 使肝昏迷患者从昏迷变为清醒,但不能改善肝功能,不能根治。,来自汤老师,此课件没有写,内分泌系统作用 作用于垂体腺细胞,促进催乳素抑制因子的释放,减少催乳素的分泌,左旋多巴(levodopa),不良反应:因外周转变为多巴胺所致 胃肠道反应 DA直接刺激胃肠道和兴奋CTZ中D2R。 D2R阻断 药多潘立酮可消除恶心,呕吐。AADC抑制药卡 比多巴亦可预防。,左旋多巴(levodopa),不良反应:因外周转变为多巴胺所致 2. 心血管反应 30在治疗初期出现直立性低血压(,DA) DA作用于交感神经反馈性抑制NA释放; DA作用于动脉壁DA-R,扩管; DA作用于心脏R,用相应的阻断药有效。,左旋多巴(levodopa),3. 长期反应 运动过多症:异常动作,手足、躯体、舌不自主 运动,可用DA-R阻断药左旋千金藤啶碱治疗;年轻患者出现舞蹈样症状,原因:纹状体受体过度兴奋 症状波动:服用35年后,4080出现症状波 动:“开关反应”。多见于年轻患者,可用L-DAAADC抑制药缓释剂、DA-R激动剂、MAO抑制剂司来吉兰,少量多次服药等方法防治; 精神障碍;1015出现精神错乱,梦幻、幻觉、幻视或抑郁症,作用于大脑边缘叶,可用氯氮平治疗。,2019/8/6,21,可编辑,左旋多巴(levodopa),药物相互作用: 维生素B6(营养神经)是多巴脱羧酶的辅酶,增强外周多巴脱羧酶的活性,使多巴胺生成增多,增强左旋多巴的外周副作用。,L-Dopa增效药,AADC抑制药: 卡比多巴(甲基多巴肼):L芳香族氨基酸脱羧酶抑制剂,不能透过血脑屏障,抑外周AADC。 心宁美:本品L-Dopa 1:4或10。 抑制纹状体中的MAO-B,是其选择性抑制药:减少DA降解,增加DA在脑内的浓度 硝替卡朋:抑制COMT。与左旋多巴合用,只抑制外周的COMT,增加左旋多巴的生物利用度,来自汤,司来吉兰(丙炔苯丙氨):对肠道MAO-A无作用,能迅速进入脑内,抑制DA降解。 单独使用无效,与左旋多巴合用,使开关现象消失 不良反应:大剂量有可能引起高血压危象,L-Dopa增效药,溴隐亭: DA2受体激动药。 激动黑质-纹状体通路DA2R; 激动结节漏斗部DA2受体:减少催乳素和生长激 素释放。,L-Dopa增效药,溴隐亭: DA2受体激动药 临床应用: 1. 治疗PD,辅助左旋多巴控制不自主运动和过 度开关现象。 2. 闭经或乳溢。 3. 垂体瘤。,胆碱受体阻断药,代表药:苯海索(安坦) 适应证: 轻症PD患者; 不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴的患者; 治疗抗精神病药引起的PD综合征,脑炎或动脉硬化 引起的震颤麻痹。 不良反应:与阿托品相似。,帕金森发病机制,苯海索,老年性痴呆,老年性痴呆:一种由器质性的脑损伤导致的智能障碍,表现为记忆力、判断力、抽象思维能力丧失,分为阿尔茨海默痴呆(AD)和血管性痴呆(VD)。 AD病程320年,确诊后平均存活10年,先有精神死亡,继之肉体死亡。,老年性痴呆,组织学变化特征: 老年斑,神经元纤维缠结,淀粉样蛋白沉积。 解剖学基础:海马组织萎缩。 功能基础:胆碱能神经兴奋传递障碍; Ach-R变性; 神经元数目减少。,老年性痴呆,治疗以改善症状为主: 胆碱酯酶抑制药、脑代谢激活药; 改善脑微循环药、钙拮抗药。,胆碱酯酶抑制药,他克林(Tacrine): 可逆性胆碱酯酶抑制药。可促Ach释放、增N-R密度、加强神经-肌肉传递、抑制NMDA神经元毒性、抑MAO、促葡萄糖摄取等。 可延缓病程112个月(注意肝毒性)。,胆碱酯酶抑制药,多奈派齐(Donepezil):可逆性胆碱酯酶抑制药。 石杉碱甲(Huperzine A):强效、可逆性胆碱酯酶抑制药。,脑代谢激活药,吡拉西坦(Piracetam)(脑复康、酰氨吡酮):抗缺氧、增加能量合成、促进蛋白质和核酸酸合成、促胆碱合成、促多巴胺释放。 用于脑外伤、脑缺氧、脑血管意外、酒精药物或CO中毒引起的记忆障碍。,改善微循环药物,甲磺酸双氢麦角碱: -R阻断药,扩管。 抑制交感兴奋,去除血管痉挛因子,改善脑循环和脑供氧。 脑动脉
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