课件：男性不育的遗传学基础修改后.ppt

男性不育的遗传学因素,主要内容,遗传学异常与男性不育概述 影响男性生殖系统分化的遗传学异常 影响男性生殖系统发育的遗传学异常 影响精子生成的遗传学异常 影响精子输送的遗传学异常 影响精卵结合的遗传学异常 影响妊娠结局的遗传学异常,男性不育相关性遗传学异常,染色体异常 基因突变（错义、无义，终止）,基因表达异常（表观遗传，外显率） DNA损伤,染色体异常与男性不育,据11篇文献报告，在9,766例不育男性中，染色体异常率为5.8%，其中，性染色体异常为4.2%，常染色体异常占1.5%； 与此相比，94465名新生男童的染色体异常率为0.38%，其中性染色体异常 131例（0.14%） ，常染色体异常232例（0.25%）。,染色体异常与男性不育,染色体异常的发生率随睾丸功能缺陷的严重性而增加； 精子密度低于 5 million/mL 者，常染色体结构异常的概率（4%）高于一般人群的10倍； 染色体异常风险最高者为非梗阻性无精子症 （NOA）。 染色体核型分析的适应症： -无精子症及少精子症（ 10 million精子/mL ） -反复性妊娠失败（自然流产或胎停育） -智力异常或缺陷。,染色体异常,类型 -数目异常：三体如Down综合征，21三体；克氏征 -结构异常：如重复、缺失、易位或倒位，标记染色体 -多态性：Y染色体大小，随体大小有无，次级缢痕的增长或缩短,染色体异常与不育,染色体数目异常导致精子减数分裂障碍生精阻滞，生精细胞凋亡； 结构异常染色体断裂与重排导致的遗传信息丢失可能出现生精障碍； 胚胎出现非整倍体及染色体不平衡，可能导致胎停育及自然流产。,主要内容,染色体异常与男性不育概述 影响男性生殖系统分化的遗传学异常 影响男性生殖系统发育的遗传学异常 影响精子生成的遗传学异常 影响精子输送的遗传学异常 影响精卵结合的遗传学异常 影响妊娠结局的遗传学异常,无SRY，在WNT4及DAX1诱导下卵巢，时间晚些,男性性分化 （提早，主动过程）,INSL3、T睾丸下降,使生精细胞静默,位于Y染色体上的睾丸发育相关基因,SRY基因： 位于Yp1.1区域的单拷贝基因，大小为21Kb，含6696bp的开放阅读框架， 编码蛋白含有由79个氨基酸组成的HMG框架，提示表达蛋白可与DNA结合；,位于常染色体上的睾丸发育相关基因,WT-1基因 定位于11q13，为一种转录因子。在胎儿的性腺原基和成年的Sertoli 细胞有表达，基因突变或剔除使性腺停滞在胚胎早期阶段 SF-1基因 定位于9q33，为类固醇生成因子-1。在胚胎的生殖嵴、类固醇激素生成细胞等有表达。基因剔除小鼠表现为性腺和肾上腺缺如,SOX9基因 定位于17q24.325.1，转录因子，调控其下游基因的表达。SRY基因是通过Sox9共同作用发发挥效应,睾酮合成酶异常,46-XY/SRY,睾丸 MIF (睾酮合成障碍),睾酮前体 DHT,男性内生殖器,外生殖器 发育不良,常染色体隐性遗传酶缺乏 -20-22 desmolase -3-ol-dehydrogenase -17- -hydroxylase -17,20-desmolase -17- hydroxysteroid oxyreductase,5-a还原酶缺乏 （常染色体隐性遗传）,46-XY/SRY,睾丸 MIF,睾酮,5-rductase,男性内生殖器,女性或发育不全的男外生殖器,DHT,基因定位于2p23，含5个外显子,雄激素不敏感综合征,雄激素不敏感综合征（AIS）是一种X连锁遗传病，在胚胎期由于雄激素受体（AR）缺陷而引起的一种男性表型异常综合征； 因受体缺陷的严重程度不同而使临床表现不一； -AR（AR）功能全部缺失者，称为完全性性激素不敏感综合征 （CAIS），表现为男性假两性畸形； -AR部分缺陷者称为部分性AIS（PAIS），后者又称为Refenstein综合征，表现为尿道下裂，隐睾，小阴茎； -轻微缺陷者，表现为不育症。,主要内容,染色体异常与男性不育概述 影响男性生殖系统分化的遗传学异常 影响男性生殖系统发育的遗传学异常 影响精子生成的遗传学异常 影响精子输送的遗传学异常 影响精卵结合的遗传学异常 影响妊娠结局的遗传学异常,性腺功能减退症的遗传学病因 （下丘脑-垂体及以上，低促 ）,影响GnRH神经元迁移（如Kallmann综合征）,影响GnRH合成与释放（如瘦素及其受体基因异常）,影响GnRH作用（GnRH受体基因异常）,影响促性腺激素合成（LH、FSH的b亚单位基因异常）,散发2/3,遗传1/3,特发性HH,嗅觉障碍,有,无,常染色体隐性,常染色体显性,X连锁,下丘脑结构或功能异常,低促性腺素性腺功能减退症的病因,Kallmann综合征,特发性低促,Kallmanns 综合征的病因,30%的Kallmanns综合征患者系下列5个基因变异所致： KAL1基因（Xp22.3 ）：编码细胞外糖蛋白anosmin-1, X连锁隐性遗传 FGFR1（8p12 ）、 FGF8（10q24.3）：分别编码成纤维细胞生长因子受体1和成纤维细胞生长因子8，常染色体显性遗传 PROK2（3p21.1 ）、 PROKR2（20p13 ）：编码前动力蛋白2和前动力蛋白受体2，单基因隐性遗传或双基因/寡基因遗传,其余5个基因：NELF (9q34.3)、CHD7 （8q12.1-2）、WDR11 （10q26.12）、 HS6ST1（2q14.3）及SEMA3A （7q21.11）,主要内容,染色体异常与男性不育概述 影响男性生殖系统分化的遗传学异常 影响男性生殖系统发育的遗传学异常 影响精子生成的遗传学异常 影响精子输送的遗传学异常 影响精卵结合的遗传学异常 影响妊娠结局的遗传学异常,生精过程,1、生精细胞更新（ renewal of spermatogonial stem cells ）：精原干细胞以有丝分裂方式达到数目更新； 2、增殖阶段（ proliferation ）A、B型精原细胞分化为细线前期精母细胞； 3、减数分裂（meiosis）：初级精母细胞形成精子细胞； 4、精子形成（spermiogenesis）：圆形精子细胞变形为长型精子细胞及成熟精子； 5、精子释放（spermiation）。,精子成熟阻滞 （病理生理学概念）,常见环节： -初级精母细胞阶段（粗线期检测点），不能进入减数第一分裂（睾酮依赖，染色体数目及结构异常，AZFb、c段缺失，精索静脉曲张，其他原因） -精子形成阶段（睾酮依赖，精索静脉曲张），圆形精子细胞不能变形为精子 -精子释放障碍（FSH、T依赖）,逃逸,非整倍体精子,F. Brugnon，et al. Apoptosis and meiotic segregation in ejaculated sperm from Robertsonian translocation carrier patients. Human Reproduction.2010, 25(7): 1631 42.,染色体易位与睾丸生精障碍,唯支持细胞综合征 Sertoli Cell-Only Syndrome,克氏综合征,克氏征性腺功能减退（生精障碍及睾酮合成分泌）的可能机制： -减数分裂检测点：粗线期不容许非整倍体的 初级精母细胞进入周期； -性染色体的剂量效应：多余的X染色体逃避了 选择性失活，干扰生精； -睾丸内激素不平衡； -精原干细胞缺陷； -支持细胞及间质细胞凋亡异常。,Schiebel K,et al.Nature Genet,3:82-871993,克氏综合征-睾丸的变化,Aksglaede L. European Journal of Endocrinology (2013) 168 R67R76,青春期前差别不显著，青春期启动后差异明显，伴随HPT轴紊乱、生精细胞凋亡增加、支持细胞减少及间质细胞过度刺激增生等。,克氏综合征,约50%非嵌合型克氏综合征患者睾丸显微取精成功； 多数克氏综合征患者以ICSI方式生育的孩子具有正常倍体染色体（49/50）； 克氏综合征正常倍体精子是来源于正常倍体精原细胞或经减数分裂纠正，尚不得而知。,47,XYY综合征,1 - 4 / 1000 活胎 风险 白血病（Leukemia） 反社会行为（Antisocial behavior） 临床表现 智力减退（Dec intelligence） 表型正常（Phenotype normal） 身高较高（Inc height）,生殖内分泌及精液表现 -血清LH, T正常，FSH可能正常或增高 -无精或少精 睾丸病理学 -生精细胞发育不良（Germinal cell aplasia） -精子成熟障碍（生精阻滞，Maturation arrest） -曲细精管硬化（Tubular sclerosis）,Prader-Willi综合症,常染色体 15q11-13异常 原发性性腺功能减退 临床表现: 肥胖（Obesity） 婴儿型肌张力减退（Infantile hypotonia） 智力减退（Mental retardation） 骨骼发育异常（ bone and growth disorders ） 隐睾（Cryptorichdism） 高促（ hypergonadotrphic Hypogonadism ） 治疗： 同克氏综合征,Y 染色体与男性不育,在AZF各区（a、b、c）内有许多候选基因），但其在精子生成中的作用不明； 由于缺失为区段性，不能明确单个基因的作用，也不明确其均参与了精子生成。,Y 染色体与男性不育,Y染色体微缺失的检出率： 无精子症：8-12% 少精子症：3-7% 精子浓度 5M/mL 者极少：约 0.7%,目前命名,Y 染色体与男性不育,生精障碍程度/类型： -AZFa完全缺失： 唯支持细胞综合征 -AZFb 缺失：生精阻滞（减数分裂阻滞） -AZFc缺失：少精或无精,Y 染色体与男性不育,AZFc缺失者随年龄增大，生精障碍有加重趋势，必要时可冻存精子； Y微缺失可与克氏综合征伴发； Y微缺失有遗传倾向，缺失片段可能加大； Y微缺失者选择辅助生殖时，应做遗传咨询，选择胚胎性别。,2019/8/5,33,可编辑,Y染色体微缺失的检测,检测指征： -无精子症 -严重少精子症 ( 5 million/mL) PCR法：6-12条引物 ，内参是SRY 抽样检测，不能反映AZF区全貌。,主要内容,染色体异常与男性不育概述 影响男性生殖系统分化的遗传学异常 影响男性生殖系统发育的遗传学异常 影响精子生成的遗传学异常 影响精子输送的遗传学异常 影响精卵结合的遗传学异常 影响妊娠结局的遗传学异常,先天性输精管缺如与CFTR基因,囊性纤维化（Cystic fibrosis，CF） 是一种致命性常染色体隐性遗传病； 囊性纤维化跨膜转导基因（CFTR）定位于 7号染色体短臂，CFTR基因编码蛋白-钠离子通道； CFTR基因纯合变异导致囊性纤维化，杂合变异影响附睾体尾部、输精管、精囊腺及射精管的分化发育。,先天性输精管缺如与CFTR基因,先天性双侧输精管缺如（CBAVD）与CFTR基因变异相关，在不同国家患病率不一； 基因数据库中列有1,500 种CFTR基因突变类型； 多数CBAVD患者检测可见数种基因变异。,先天性输精管缺如与CFTR基因,CBAVD患者夫妻双方均应检测CFTR基因变异； 如女方为CFTR基因变异携带者 ，如做ICSI生育，胚胎发生囊性纤维化的概率是25%（ 男方为杂合状态）或50%（男方为纯合状态）。,先天性单侧输精管缺如,单侧输精管缺如常伴同侧肾脏缺如，或肾脏发育异常、盆腔肾等，可能系其他基因异常导致，不必检测CFTR基因变异 ； 如果只有单侧输精管缺如，肾脏正常时，则应检测CFTR基因。,多囊肾与精道梗阻,多囊肾患者（常染色体显性遗传，16p13.3 及4q22-23 ）； 精液分析：无精子症、弱精子症及严重的少弱畸形精子症综合症（OAT syndrome）； 病理改变或表现：附睾囊性梗阻，精囊囊性扩张，精囊腺及射精管收缩乏力； 其他机制：多囊蛋白作用异常影响精液分泌；尿毒症的影响；精子鞭毛异常（微管9+0）。,纤毛运动障碍与弱精子症 -非特异性鞭毛异常,最常见的鞭毛异常 精子活力严重低下，精子微管结构随意性、非均一性改变； 多数原因是可纠正的，如精索静脉曲张、氧化应激异常及生精毒素等； 无遗传学证据。,纤毛运动障碍与弱精子症 （ciliary dyskinesia）,原发性纤毛不动综合症（Primary ciliary dyskinesia）可由至少9个基因的变异所致； 其中38%的病例是5号染色体短臂上DNAI1 和DNAH5基因变异所致； 精子鞭毛结构异常表现： -达因臂（dynein arms，是固着于微管的运动蛋白，它可将化学能 ATP转化为机械能，驱动微管运动）缺失或 -轴丝微管异常,纤毛运动障碍与弱精子症 -纤维鞘发育不良,精子活力基本丧失或完全丧失； 精子纤维鞘、轴丝或轴丝周围的扭曲，改变是均匀性、特征性的； 有强的家族性，提示遗传倾向。,Kartagener综合征,是PCD中的1个亚型，即内脏逆位鼻窦炎支气管扩张综合征，属于先天性常染色体隐性遗传疾病； 呼吸道纤毛上皮的活动障碍，粘液纤毛运输功能下降，分泌物不能排出，引起反复长期的慢性感染，这就形成了支气管扩张和鼻窦炎的病理基础； 精子鞭毛活动障碍导致严重弱精子症。,Young综合症,主要病理改变为双侧附睾头增大或呈囊性扩张，而附睾体、尾部及输精管无异常； 附睾的分泌物浓缩、潴留，附睾管渐进行性梗阻，导致梗阻性无精子症； 附睾组织结构正常，切开或穿刺扩张部位，可取出粘稠的黄色液体，其中充满精子及碎片状物； 以前认为与汞中毒有关，目前认为常染色体隐形遗传的可能性大。,主要内容,染色体异常与男性不育概述 影响男性生殖系统分化的遗传学异常 影响男性生殖系统发育的遗传学异常 影响精子生成的遗传学异常 影响精子输送的遗传学异常 影响精卵结合的遗传学异常 影响妊娠结局的遗传学异常,球形精子症 （Globozoospermia）,精子缺乏顶体帽及顶体酶； 精子形态异常还可包括核染色质、中段及线粒体鞘； 与SPATA16 （ 3q26.31 ）基因变异有关, 该基因编码生精相关蛋白-16（Spermatogenesis-associated protein 16，定位于高尔基体），参与精子顶体的形成； 生育借助ICSI。,主要内容,染色体异常与男性不育概述 影响男性生殖系统分化的遗传学异常 影响男性生殖系统发育的遗传学异常 影响精子生成的遗传学异常 影响精子输送的遗传学异常 影响精卵结合的遗传学异常 影响妊娠结局的遗传学异常,妊娠失败的遗传学原因,13三体 2% 16三体 15% 18三体 3% 21三体 5% 其他三体 25% X单体 20% 三倍体 15% 四倍体 5% 其他 10%,妊娠前3月内，15-20%的胚胎丢失,50% normal,50% abnormal,相互易位与妊娠结局 2:2分离,减数分裂时形成四价体 对位分离：AD和BC 形成正常精子或平衡易位精子 正常生育,相互易位与妊娠结局 2:2分离,邻位1（AC和BD）分离 产生不平衡易位精子 邻位2 （AB和CD）分离 产生不平衡易位精子 胎儿异常（部分三体或缺体） 妊娠失败（胎停育或自然流产）,相互易位与妊娠结局 3:1分离,ACD，ABD，BCD 形成三体 A、B、C、D 形成单体 胎儿异常（三体或缺体） 妊娠失败（胎停育或自然流产）,罗伯逊易位与妊娠结局 45,XY,der(14;21)(q10;q10),2:2分离,1/6：正常胚胎 1/6：平衡易位携带 4/6：三体（21）、 单亲双体（14） 或妊娠失败,罗伯逊易位与妊娠结局 （同源性，21:21融合）,减数分裂时不能形成正常精子 染色体缺体或双体 不能正常妊娠生育 Down综合征 妊娠失败 6 例家族报告 21 Down综合征孩子 12 妊娠失败,倒位与妊娠结局,着丝粒在倒位环的外面时： -减数分裂后期出现双着丝粒染色体及无着丝粒的染色体断片； -可能产生染色体不平衡精子，导致妊娠失败。,倒位与妊娠结局,着丝粒在倒位环的里面时： -在环内发生染色体片段交换后，会使交换后的染色单体带有缺失或重复； -可能形成染色体不平衡的精子，导致妊娠失败。,染色体多态性与妊娠结局,染色体多态性主要表现为异染色质的变异, 特别是含有高度重复DNA的结构异染色质; Y染色体的长度：大Y（大于18号染色体）或小Y（小于1/2G组染色体）；随体的的大小、有无；次级缢痕的增长或缩短； 染色体多态性与胚胎发育的关系有争议，国内专家多认为有关，国外则不然。,精子染