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糖尿病的治疗药物,2013-12-19,糖尿病简介,口服降糖药简介,新型降糖药,胰岛素简介,认识糖尿病,定义：糖尿病（DM）是一组由遗传和环境因素相互作用所引起的临床综合征，因胰岛素分泌不足或/和靶组织细胞对胰岛素敏感性降低，引起糖、蛋白、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱，临床以高血糖为主要标志，久病可引起多个系统损害，合并多种慢性并发症，病情严重或应激时可发生急性代谢紊乱如酮症酸中毒等。,糖尿病的分型（WHO，1999）,1型糖尿病： 1、特发性 2、免疫介导性 2型糖尿病： 胰岛素抵抗伴胰岛素分泌相对不足。 其他特殊类糖尿病 妊娠糖尿病,T2DM的病理生理机制最初为 肝糖生成增加 肌肉葡萄糖摄取减少引发的胰岛素抵抗 胰岛细胞功能受损 除了这三个方面外,还有更多的组织器官参与了糖尿病的病理生理过程,三重奏,不协调的四重奏脂代谢紊乱,脂肪组织也存在胰岛素抵抗，使脂肪细胞的脂解作用增强，游离脂肪酸（ FFA）释放入血增多，成为T2DM的第4种病理生理机制 FFA增加在2型糖尿病的发病机制中居于核心地位,它能够引起 细胞胰岛素分泌缺陷 增加肝糖输出 减少肌肉组织对葡萄糖的摄取,精粹的五重奏肠促胰素（GLP-1）作用减弱,葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽（GIP）和胰升糖素样肽1（GLP-1），是两种主要的肠促胰素，分别于1971年和1985年从小肠黏膜中分离提取，以葡萄糖依赖的方式调节细胞的胰岛素分泌和细胞的胰升糖素分泌，从而维持血糖的稳定。 在2型糖尿病患者GLP-1生成减少，GIP作用受损。 使得GLP-1类似物应运而生。,尖锐参差的六重奏 割裂的七重奏,胰岛细胞分泌胰高血糖素增多 2型糖尿病患者基础胰高血糖素水平增高,会导致基础肝糖输出增加 肾小管对葡萄糖的重吸收增加 肾小管对葡萄糖的重吸收与钠依赖性葡萄糖转运蛋白2(SGLT2)有关,而2型糖尿病患者的SGLT2增加,葡萄糖重吸收增加,中枢神经递质功能障碍,下丘脑对血糖的调控紊乱 下丘脑在调节能量摄入和饮食行为中发挥着重要作用。研究显示,与身材较瘦的人比较,肥胖者摄入葡萄糖后下丘脑室旁核和腹正中核的抑制显著减弱,并且达到最大抑制的时间明显延迟。,2型糖尿病病因“八重奏”,糖尿病的治疗,糖尿病的饮食治疗 糖尿病的运动治疗 糖尿病的药物治疗 糖尿病的自我监测 糖尿病的宣传教育,降糖药分类,胰岛素 促胰岛素分泌剂 磺脲类药物: 格列吡嗪、格列齐特、格列美脲等 非磺脲类药物: 瑞格列奈 增加胰岛素敏感性 双胍类药物: 二甲双胍 胰岛素增敏剂: 罗格列酮、吡格列酮 葡萄糖苷酶抑制剂: 阿卡波糖、伏格列波糖 新型降糖药 GLP-1类似物: 利拉鲁肽 DDP-4抑制剂: 西他列汀、沙格列汀,口服降糖药,促胰岛素分泌剂 磺脲类 非磺脲类 双胍类 糖苷酶抑制剂 胰岛素增敏剂,促泌剂使用条件,适用于大部分2型糖尿病,体重正常或偏低者，尤其是空腹血糖较高者，尚保持一定的细胞功能。 禁用于1型糖尿病、急性代谢紊乱、严重肝、肾功能不全,影响药物动力学者。,促泌剂作用机制诱导胰岛素分泌,磺酰脲类药物与细胞膜结合，关闭ATP敏感的钾离子通道 细胞内钾离子外流受阻，细胞膜去极化 开放钙离子通道，细胞内钙离子增加 钙离子刺激胰岛素颗粒移动至细胞膜，并释放胰岛素,磺脲类降糖药,第一代：甲磺苯丁脲 第二代：格列本脲 作用强，持续时间可达24小时，较易引起低血糖反应。 格列吡嗪 作用强度仅次于优降糖 ，有利于纠正脂质代谢紊乱 格列齐特 降糖作用较温和，改善异常血液流变学 格列喹酮 剂量范围大，不易引起低血糖，较为安全，适用于老年 糖尿病，糖尿病伴轻、中度肾功能减退者。 第三代：格列美脲 作用于SUR 64kDa受体，选择性更高，同时能改善胰岛 素抵抗,磺脲类使用注意事项,磺脲类药物与磺胺类药物存在交叉过敏现象 肝、肾功能不全慎用：加重低血糖发生 潜在心血管风险： UGDP前瞻性研究：饮食控制加固定剂量的甲苯磺丁脲治疗5-8年，患者的 心血管死亡率是单纯饮食治疗的2.5倍。 小剂量开始服用，一般建议早餐前30min给药，若漏服，下次使用前无需加大药物剂量,非磺脲类促泌剂,瑞格列奈和那格列奈 促进胰岛素第一时相分泌的恢复从而有效减低餐后高血糖 单独使用较少引起低血糖 可与其他口服降糖药物联合使用 92% 经粪胆途径排出，无肾毒性作用 欧洲药物评审委员会认定瑞格列奈是目前唯一可以在 “肾功能不全”的2型糖尿病患者中安全使用口服药物,瑞格列奈(诺和龙)药代动力学,服药后时间(分钟),0,100,200,瑞格列奈浓 度 (mg/l),25,20,15,10,5,0,300,400,起效时间为 0-30min 达峰时间为1h 半衰期约为1h 快速吸收、迅速起效、快速代谢,餐时降糖药,促泌剂不良反应,低血糖是严重不良反应 体重增加常见 胃肠道反应：腹痛、恶心、呕吐 血液系统：多为磺脲类药物。表现为贫血、血小板减少、白细胞减少、粒细胞减少,双胍类二甲双胍,直接作用于糖代谢过程，不经胰岛细胞起作用 促进葡萄糖进入肌肉组织酵解，对正常人不降低血糖 抑制肠道吸收葡萄糖 抑制糖异生及肝糖原的分解抑制糖元异生 增加靶细胞对胰岛素的敏感性 优点: 单用无低血糖反应，不增加体重。 肥胖或超重糖尿病患者的一线治疗药物。,二甲双胍作用效果,主要降低空腹高血糖为主 改善脂质代谢 不增加体重，可伴有体重轻度降低，可能与其轻度降低食欲有关 单用不易引起低血糖,双胍类不良反应,胃肠道反应常见 乳酸酸中毒,双胍类禁忌（或慎用）,双胍类过敏者 心力衰竭、心肌梗死或缺血者 肝、肾功能损害者 糖尿病并发急性并发症 血管造影前后48h暂停服用 维生素B12和叶酸缺乏未纠正者禁用 酗酒者,胰岛素增敏剂药物,噻唑烷二酮类（TZD) 罗格列酮 吡格列酮,噻唑烷二酮类作用特点,通过激动活化过氧化物酶增殖活化因子受体（PPAR），促进脂肪细胞分解,增加肌肉和脂肪组织的胰岛素敏感性，同时减少肝脏葡萄糖生成 通过胰岛素抵抗的中间环节发挥作用，起效比较慢（2-8W） 对空腹和餐后血糖都有影响 不易引起低血糖,TZD应用注意事项,肝毒性是严重不良反应 常见不良反应是水钠潴留，心力衰竭患者禁用 可能增加心血管事件风险 肝、肾功能不全者禁用 增加骨折风险,糖苷酶抑制剂,阿卡波糖 伏格列波糖,a-糖苷酶抑制剂的作用机理(一),正常糖吸收的模式,糖吸收延迟的模式,空肠,回肠,大肠,十二指肠,空肠,回肠,大肠,快速的消化吸收,缓慢的消化吸收,糖,糖,饭后血糖不升得过高 且不残留糖质而完全吸收,血 糖,时间,时间,血 糖,饭后急骤 的血糖升高,a-糖苷酶抑制剂的作用机理(二),糖吸收障碍的模式,未吸收的糖,糖,由于肠内细菌的分解,产生二氧化碳(CO2)气体 产生氧气(02) 产生有机酸PH降低,渗透压增高水份贮留,排气、腹部鼓胀、腹泻,时间,阿卡波糖作用特点,不影响葡萄糖总体吸收，不影响能量供给和营养物质吸收 可以单独使用，也可以联合其他药物使用 不增加体重 良好的安全性、耐受性，禁忌症少 无低血糖发生 胃肠道症状随治疗的持续而消失,阿卡波糖注意事项,在与其他降糖药联合应用时，若出现急性的低血糖，不宜使用蔗糖，而应该使用葡萄糖纠正低血糖反应 原因：阿卡波糖抑制蔗糖分解为果糖和葡萄糖,各类降糖药物安全性比较,新型降糖药,GLP-1类似物：艾塞那肽 利拉鲁肽 DPP-4抑制剂：西他列汀 沙格列汀,新型降糖药作用靶点,肠道L细胞,GLP-1,无活性形式,DDP-4,GLP-1类似物利拉鲁肽,2010年1月，FDA获批 GLP-1的长效类似物，作用维持24h以上，每天给药一次 低血糖风险小 轻到中度的体重减轻，一般为13Kg,利拉鲁肽安全性,持续的GLP1受体作用可以引起啮齿类动物产生降钙素的C细胞增生和恶变 但在猴子中未发现上述不良反应。利拉鲁肽治疗2年的患者，降钙素水平仍维持正常 长期持续使用利拉鲁肽安全性未知,DDP-4抑制剂西他列汀,2006年10月FDA批准上市 西他列汀能够抑制DDP-4，提高血浆中GLP-1，轻度增加其含量 口服制剂、每日一次、给药方便 几乎不发生低血糖 不会引起体重增加,胰岛素治疗适应症,1型糖尿病 糖尿病急性代谢紊乱 合并严重感染，应急状态，严重慢性并发症 围手术期 妊娠和分娩 2型糖尿病口服降糖药疗效不佳 继发性糖尿病,胰岛素-分类,来源分: 动物胰岛素 人胰岛素 胰岛素类似物 作用时间分: 超短效胰岛素 短效胰岛素（RI） 中效胰岛素（NPH） 长效胰岛素 预混胰岛素,超短效胰岛素,Aspart诺和锐 ； Lispro优泌乐 起效时间15-20min， 作用高峰0.5-1.5h， 持续时间约3-5h 吸收迅速、达峰时间短、更符合胰岛素分泌生理模型；给药时间灵活，可餐前或餐后立即给药,短效胰岛素（RI）,诺和灵R；优泌林R 普通正规胰岛素（猪胰岛素） 无色透明液体，皮下注射后的起效时间为0.51h，作用高峰为2-4h，持续时间 5-8h。 优泌林R；诺和灵R （生物合成人胰岛素） 0.5h起效，高峰13h，持续作用8h,中效胰岛素（NPH）,诺和灵N；优泌林N 中效胰岛素：又叫低精蛋白锌胰岛素，为乳白色浑浊液体，起效时间为1.5-4h，作用高峰 6-10h，持续时间可达18-24h 给药后缓慢平稳释放，常用于睡前给予控制空腹血糖，提供胰岛素的基础用量,甘精胰岛素；地特胰岛素 人胰岛素类似物，澄清溶液，无需混匀。 起效时间1.5h，无明显峰值，持续时间可达24h。 更适合基础胰岛素的替代治疗。,长效胰岛素,预混胰岛素,诺和灵30R或50R；优泌林70/30；甘舒霖30R等 将短效制剂和中效制剂（R和N）进行不同比例的混合，产生作用时间介于两者之间的预混胰岛素 起效迅速（0.5h），作用时间长（24h） 制剂中短效成分起效迅速，较好地控制餐后血糖；中效成分主要替代基础胰岛素分泌，从而减少给药次数,18-24,双峰,0.5-1,50/50(50% NPH 50%RI),18-24,双峰,0.5-1,70/30(70%NPH 30%RI),预混胰岛素,20-24,无明显峰值,1.5,长效胰岛素,18-24,6-10,1.5-4,中效胰岛素(NPH),6-8,2-3,0.5-1,短效胰岛素(RI),4-6,0.5-1.5,0.25-0.5,超短效胰岛素(IA)类似物,持续时间 (h),峰值时间 (h),起效时间 (h),胰岛素 制剂,胰岛素给药方法,注射剂 胰岛素笔 喷射式注射器 吸入胰岛素 胰岛素泵,胰岛素使用原则,1.在一般治疗和饮食治疗基础上进行 2.胰岛素用量、用法个体化 3.从小剂量开始 4.稳步调整剂量 5.可与口服降糖药合用,胰岛