生产管理知识_冻干粉针剂生产的无菌保证

1 谭鹏飞谭鹏飞 生产的无菌保证生产的无菌保证 冻干粉针剂冻干粉针剂 Yangtze River Pharmaceutical Group 内内 容容 前言前言 - 药品的风险药品的风险 无菌生产工艺无菌保证原则无菌生产工艺无菌保证原则 无菌生产工艺验证的内容与方法无菌生产工艺验证的内容与方法 无菌生产工艺的再验证无菌生产工艺的再验证 小结小结 Yangtze River Pharmaceutical Group 一、前言一、前言 药品的风险取决于其给药途径药品的风险取决于其给药途径 1类类 注射剂注射剂 （静脉，肌内（静脉，肌内，皮内，皮下，脊椎腔皮内，皮下，脊椎腔 ，动脉内，动脉内） 2类类 口服制剂口服制剂 3类类 局部给药局部给药 手术、烧伤及严重创伤手术、烧伤及严重创伤 眼部给药眼部给药 耳、鼻及呼吸道吸入耳、鼻及呼吸道吸入 阴道、尿道给药阴道、尿道给药 直肠给药直肠给药 4类类 含动物组织的口服制剂含动物组织的口服制剂 5类类 兼用途径兼用途径 Yangtze River Pharmaceutical Group 注射剂的风险注射剂的风险 风险风险1 - 微生物污染 风险风险2 - 热原的污染 风险风险3 - 不溶性微粒 风险风险4 - 纯度 其他风险：其他风险： 安全性（组织的刺激性，毒性发应） 渗透压 pH Yangtze River Pharmaceutical Group 注射剂风险控制手段注射剂风险控制手段 微生物污染风险微生物污染风险 注射剂必须是无菌注射剂必须是无菌 热原污染热原污染 控制限度控制限度 不溶性微粒不溶性微粒 控制限度控制限度 纯度纯度 原料工艺原料工艺 其他风险控制手段：其他风险控制手段： 安全性临床实验 等渗，等张，pH调节 Yangtze River Pharmaceutical Group 无菌药品的制造工艺类别无菌药品的制造工艺类别 最终灭菌工艺最终灭菌工艺 先将药品的各个部件（产品，容器和密封件）在符合要求先将药品的各个部件（产品，容器和密封件）在符合要求 的环境下组成最终的包装形式，最后让产品在其最终容器的环境下组成最终的包装形式，最后让产品在其最终容器 中进行灭菌处理（通常使用热力学灭菌或辐射灭菌）。中进行灭菌处理（通常使用热力学灭菌或辐射灭菌）。 无菌生产工艺无菌生产工艺 药品的各个部件（产品，容器和密封件）分别经过灭菌处药品的各个部件（产品，容器和密封件）分别经过灭菌处 理，再在高洁净度的环境中组装最终产品，但产品装入其理，再在高洁净度的环境中组装最终产品，但产品装入其 最终容器后不再进行灭菌处理。最终容器后不再进行灭菌处理。 2 Yangtze River Pharmaceutical Group 二、无菌生产工艺无菌保证原则二、无菌生产工艺无菌保证原则 如何制造出高质量的无菌药品？如何制造出高质量的无菌药品？ 对生产工艺的深刻理解 识别、评估各工艺步骤对无菌性，热原，微粒等质量 因素及其影响程度 在工艺过程中采取有效控制手段 对这些手段的有效性进行验证 日常操作严格按照验证的程序进行 遵循相关法规的要求 配料配料 容器，WFI，配液器具，环境，操作 胶塞，过滤器，灌装部件，清洁 工具，灭菌釜，清洁及灭菌过程 西林瓶，WFI，洗瓶机，干热 灭菌设备 气体，容 器管道 过滤器及 安装操作， 过滤前溶 液含菌量 环境，人 员操作， 转移 冻干机密闭性 压盖前储存时间，转移，胶塞密闭性， 压盖后的密闭性 原料，辅料，配料器具，环境，人员操作 Yangtze River Pharmaceutical Group 无菌工艺无菌性的保证因素无菌工艺无菌性的保证因素 水 原料药 辅料 气体 容器/密封件 设施 容器、设备的清洗灭菌 配料、配液、过滤、灌 装全过程 人员 环境及培养基灌装 无菌试验 无菌包装 产产 品品 生产过程生产过程 原材料原材料 Yangtze River Pharmaceutical Group 遵循的法规要求遵循的法规要求 中国中国2010版版GMP有关无菌生产工艺的有关规定以及洁净室悬浮有关无菌生产工艺的有关规定以及洁净室悬浮 粒子、沉降菌和浮游菌检测的国家标准粒子、沉降菌和浮游菌检测的国家标准 药品药品GMP指南：无菌药品指南：无菌药品 药品生产验证指南药品生产验证指南 FDA无菌生产工艺指南无菌生产工艺指南 FDA工艺验证一般原则新药申报资料对灭菌工艺验证的要工艺验证一般原则新药申报资料对灭菌工艺验证的要 求求 欧盟欧盟GMP附录附录1无菌药品生产无菌药品生产 Yangtze River Pharmaceutical Group 三、无菌生产工艺验证的具体内容和方法三、无菌生产工艺验证的具体内容和方法 厂房和设施（布局、空气净化系统包括厂房和设施（布局、空气净化系统包括HEPA，WFI系统）系统） 器具、容器的灭菌除热原过程器具、容器的灭菌除热原过程 灌装部件、胶塞的灭菌过程灌装部件、胶塞的灭菌过程 洗瓶、干热去热原过程洗瓶、干热去热原过程 配液灌、储液罐及管道、冻干机灭菌过程配液灌、储液罐及管道、冻干机灭菌过程 过滤除菌过程过滤除菌过程 灌装过程（环境、人员监测）灌装过程（环境、人员监测） 容器密闭性容器密闭性 综合验证：培养基灌装试验（工艺模拟实验）综合验证：培养基灌装试验（工艺模拟实验） 实验室控制（微生物测试标准方法、无菌检查）实验室控制（微生物测试标准方法、无菌检查） Yangtze River Pharmaceutical Group 3.1 原辅料的控制原辅料的控制 无菌原料药无菌原料药 其本身的生产工艺应按无菌生产工艺验证原则进行其本身的生产工艺应按无菌生产工艺验证原则进行 包装和运输应是考察重点包装和运输应是考察重点 非无菌原料或辅料非无菌原料或辅料 尽可能降低微生物负荷尽可能降低微生物负荷- 50CFU/g 生产的洁净环境生产的洁净环境 设备与其他物料及人员设备与其他物料及人员 生产用水生产用水 3 Yangtze River Pharmaceutical Group 非无菌原料或辅料关键控制点非无菌原料或辅料关键控制点 精烘包阶段环境至少十万级以上精烘包阶段环境至少十万级以上 人员着装、人流物流控制，环境清洁规程人员着装、人流物流控制，环境清洁规程 设备清洁规程，设定内控限度设备清洁规程，设定内控限度 预先采取高温或过滤是降低微生物污染的有效方法预先采取高温或过滤是降低微生物污染的有效方法 生产用水需要达到纯化水要求，并控制内毒素生产用水需要达到纯化水要求，并控制内毒素 对除菌、灭菌或去内毒素步骤需评估对产品理化性能对除菌、灭菌或去内毒素步骤需评估对产品理化性能 的影响的影响 Yangtze River Pharmaceutical Group 3.2 生产环境验证和控制生产环境验证和控制 范围包含所有工艺步骤范围包含所有工艺步骤 遵守相关的遵守相关的GMP规范规范 验证时考察静态和动态时的环境质量验证时考察静态和动态时的环境质量 生产时实行动态监测生产时实行动态监测 Yangtze River Pharmaceutical Group 环境验证的范围环境验证的范围 空气净化系统的验证（温湿度，压差，空气流向，风速空气净化系统的验证（温湿度，压差，空气流向，风速 ，高效过滤器泄漏测试），高效过滤器泄漏测试） 环境性能测试（静态动态）环境性能测试（静态动态） 悬浮粒子和悬浮粒子和恢复速率测试恢复速率测试 微生物测试：空气浮游菌，沉降菌，表面微生物微生物测试：空气浮游菌，沉降菌，表面微生物 日常监控日常监控 Yangtze River Pharmaceutical Group 为什么环境监测是必不可少的？为什么环境监测是必不可少的？ 在无菌工艺中，产品、容器和密封件分别经过灭在无菌工艺中，产品、容器和密封件分别经过灭 菌后再进行灌封。由于产品装入最终容器后不再作进菌后再进行灌封。由于产品装入最终容器后不再作进 一步灭菌处理，容器在极高洁净环境下进行灌封是至一步灭菌处理，容器在极高洁净环境下进行灌封是至 关重要的。关重要的。 Yangtze River Pharmaceutical Group 制订环境监控方案的原则制订环境监控方案的原则 明确监控的关键控制点明确监控的关键控制点 给产品构成最大风险的位置，如产品暴露位置、直接接触表面给产品构成最大风险的位置，如产品暴露位置、直接接触表面 人员人员 科学建立控制标准和方案科学建立控制标准和方案 标准应满足无菌生产微生物控制要求，并结合取样点位置和生产操标准应满足无菌生产微生物控制要求，并结合取样点位置和生产操 作的相互关系作的相互关系 建立警戒和纠偏标准建立警戒和纠偏标准 进行数据分析进行数据分析 全面监控、动态监控全面监控、动态监控 定期的环境再验证定期的环境再验证 Yangtze River Pharmaceutical Group 无菌灌装区环境监控频率无菌灌装区环境监控频率 洁净室洁净室 测试项目测试项目 监测频率监测频率 无菌灌装间无菌灌装间 产品转移间产品转移间 灭菌釜卸载间灭菌釜卸载间 更衣间更衣间 空气悬浮粒子空气悬浮粒子 空气浮游菌空气浮游菌 表面微生物表面微生物 沉降菌沉降菌 操作人员操作人员 每批一次每批一次 或无生产时每周一次或无生产时每周一次 产品转移间产品转移间 清洁间清洁间 物流缓冲间物流缓冲间 更衣间更衣间 空气悬浮粒子空气悬浮粒子 空气浮游菌空气浮游菌 表面微生物表面微生物 每周一次每周一次 4 Yangtze River Pharmaceutical Group 物料准备区环境监控频率物料准备区环境监控频率 洁净室洁净室 测试项目测试项目 监测频率监测频率 配液间配液间 压盖间压盖间 空气悬浮粒子空气悬浮粒子* 空气浮游菌空气浮游菌 表面微生物表面微生物 沉降菌沉降菌 每周一次每周一次 （* 每月一次）每月一次） 更衣间更衣间 清洁清洁/灭菌间灭菌间 空气悬浮粒子空气悬浮粒子* 空气浮游菌空气浮游菌 表面微生物表面微生物 每周一次每周一次 （* 每月一次）每月一次） 其他其他C级区房间级区房间 空气悬浮粒子空气悬浮粒子 空气浮游菌空气浮游菌 表面微生物表面微生物 每月一次每月一次 Yangtze River Pharmaceutical Group 辅助区环境监测频率辅助区环境监测频率 洁净室洁净室 测试项目测试项目 监测频率监测频率 辅助区所有房间辅助区所有房间 空气悬浮粒子空气悬浮粒子 空气浮游菌空气浮游菌 表面微生物表面微生物 每三个月一次每三个月一次 Yangtze River Pharmaceutical Group 微生物检测方法的特点微生物检测方法的特点 空气浮游菌空气浮游菌 定量、准确、取样量大，但易干扰气流定量、准确、取样量大，但易干扰气流 沉降菌沉降菌 取样时间长，不干扰气流，但非定量、检出率低取样时间长，不干扰气流，但非定量、检出率低 接触碟接触碟 光滑表面，方便，但需特殊的培养碟光滑表面，方便，但需特殊的培养碟 棉签法棉签法 不规则表面，操作稍复杂不规则表面，操作稍复杂 Yangtze River Pharmaceutical Group 监测的实施监测的实施 在生产过程中，无菌灌装线上沉降碟的放置应在所有操作开始前在生产过程中，无菌灌装线上沉降碟的放置应在所有操作开始前 完成完成 空气浮游菌的测试应根据生产情况开空气取样仪空气浮游菌的测试应根据生产情况开空气取样仪 灌装线上的表面微生物测试应在灌装结束后进行灌装线上的表面微生物测试应在灌装结束后进行 监测人员根据生产和人员操作的情况，可随时要求进行操作人员监测人员根据生产和人员操作的情况，可随时要求进行操作人员 手套的微生物测试，操作人员在测试前不应喷洒无菌酒精，在测手套的微生物测试，操作人员在测试前不应喷洒无菌酒精，在测 试后应更换手套。对于无菌服的微生物测试一般在操作人员退出试后应更换手套。对于无菌服的微生物测试一般在操作人员退出 B B级区之前进行。级区之前进行。 所有的样品在测试后都应装入灭菌袋中适当包裹，以避免样品在所有的样品在测试后都应装入灭菌袋中适当包裹，以避免样品在 转移途中受到污染。转移途中受到污染。 Yangtze River Pharmaceutical Group 人员控制人员控制 无菌服、头套、眼罩、人员操作行为无菌服、头套、眼罩、人员操作行为 无菌灌装人数控制无菌灌装人数控制 人员资格认定人员资格认定 体检，操作培训，着装培训，着装测试体检，操作培训，着装培训，着装测试 着装测试方法着装测试方法 年度资格再确认制度年度资格再确认制度 眼罩也为取样点眼罩也为取样点 5 Yangtze River Pharmaceutical Group 环境监测数据的分析环境监测数据的分析 ISP Room 17 E nvi ronm ental Trendi ngISP Room 17 E nvi ronm ental Trendi ng 2004.04-2005.032004.04-2005.03 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 3- 4- 044- 23- 046- 12- 048- 1- 049- 20- 0411- 9- 0412- 29- 042- 17- 054- 8- 055- 28- 05 C FU /mC FU /m3 3 or C FU /25cm or C FU /25cm2 2 Airborne Microbe Wall Floor Yangtze River Pharmaceutical Group 细菌鉴定细菌鉴定 确定污染源，为制订整改措施提供帮助确定污染源，为制订整改措施提供帮助 提供放行提供放行/报废依据报废依据 用于培养基灌装用于培养基灌装 用于消毒剂的效率测试用于消毒剂的效率测试 B/A grade Bacteria ID Results 0 10 20 30 40 50 60 70 80 Aer.hydrophila gr.1 嗜 水气单胞菌 Bacillus mycoides 蕈 状芽孢杆菌 Bacillus cereus 蜡状芽 孢杆菌 Bacillus firmus，坚硬 芽孢杆菌属 Bacillus pumilus 短 小芽孢杆菌 Bacillus sphaericus 球 形芽孢杆菌 Burkhol.cepacia 洋葱假 单胞菌 Chryseomonas luteola 浅金黄色单胞菌 G+杆菌 非芽孢杆菌 Micrococcus spp. 微球 菌属的某些种 Ochrobac.anthropi 人苍 白杆菌 Past.pneumo./haemol 溶 血巴斯德氏菌 Prov.alcal./rustig.产 碱/拉氏普罗威斯登菌 Bacteria ID Results Jul.01Nov.04 G-杆菌 8% G+ 非芽孢杆菌 4% 芽孢杆菌 5% G+球菌 77% 霉菌 1% G-球菌 5% Yangtze River Pharmaceutical Group 3.3 过滤系统的验证过滤系统的验证 无菌过滤是截留微生物无菌过滤是截留微生物 具有一定的风险具有一定的风险 制造过程中的不均一性制造过程中的不均一性 对过滤介质的化学腐蚀对过滤介质的化学腐蚀 机械缺陷机械缺陷 过高的压力过高的压力 Yangtze River Pharmaceutical Group 过滤器验证项目过滤器验证项目 生物性能生物性能 微生物截留微生物截留 客户定制客户定制 流速流速 产量产量 操作温度操作温度 压力压力 系统尺寸大小系统尺寸大小 物理性能物理性能 完整性完整性 产品水起泡点产品水起泡点 扩散流扩散流 吸附吸附 4000350030002500200015001000 Wavenumber cm-1 FTIR R eference Spectrum of P olycarbonate 化学性能化学性能 兼容性兼容性 析出物析出物 验证必须是以产品为介质，在最差的条件下进行验证必须是以产品为介质，在最差的条件下进行 6 Yangtze River Pharmaceutical Group 过滤器的选择过滤器的选择 工艺特性工艺特性 所要求的流量所要求的流量 所要求的压差所要求的压差 可使用的灭菌方法可使用的灭菌方法 过滤介质的寿命过滤介质的寿命 过滤器结构过滤器结构 筒式，平板式筒式，平板式 Yangtze River Pharmaceutical Group 过滤器的选择过滤器的选择 化学相容性化学相容性 证明过滤介质不会把外来物质带进产品证明过滤介质不会把外来物质带进产品 证明无菌过滤介质不受产品的影响，削弱它的强度和完整性证明无菌过滤介质不受产品的影响，削弱它的强度和完整性 测试包括测试包括： 可氧化物质可氧化物质 溶剂系统中的重量变动溶剂系统中的重量变动 析出物分析，吸附分析析出物分析，吸附分析 完整性试验完整性试验 流量变化流量变化 外观物理变化外观物理变化 生物截留能力生物截留能力 Yangtze River Pharmaceutical Group 过滤器的完整性试验过滤器的完整性试验 目的是确定过滤系统不存在使液体不经过过滤介质到达过目的是确定过滤系统不存在使液体不经过过滤介质到达过 滤器下游的通道滤器下游的通道 起泡点试验起泡点试验 前向流试验（扩散流）前向流试验（扩散流） 压力表 压力表 滤芯 流量计 Yangtze River Pharmaceutical Group 无菌过滤器微生物挑战试验无菌过滤器微生物挑战试验 目的：证实过滤器是有能力截获微生物，而且超过了工目的：证实过滤器是有能力截获微生物，而且超过了工 艺物流自身最大的生物负荷艺物流自身最大的生物负荷 模拟实际工艺的压力流量等参数模拟实际工艺的压力流量等参数 菌种：缺陷型假单胞菌菌种：缺陷型假单胞菌 数量：按过滤器面积数量：按过滤器面积107个个/cm2 步骤步骤 确认过滤器的完整性确认过滤器的完整性 用含一定数量细菌的培养基过滤用含一定数量细菌的培养基过滤 滤过液进行培养（取样或膜过滤），滤过液进行培养（取样或膜过滤），37度度14天天 过滤后进行完整性测试过滤后进行完整性测试 连续验证连续验证3次，都应无菌生长次，都应无菌生长 Yangtze River Pharmaceutical Group 三个需要特别关注的关键点三个需要特别关注的关键点 起泡点标准的建立与截留率的相关性起泡点标准的建立与截留率的相关性 过滤器的微生物截留验证必须在药液中进行过滤器的微生物截留验证必须在药液中进行 在实际的生产参数下进行验证，如压力最高值在实际的生产参数下进行验证，如压力最高值 Yangtze River Pharmaceutical Group 过滤系统验证小结过滤系统验证小结 过滤器的选择应符合工艺和产品的特性过滤器的选择应符合工艺和产品的特性 过滤器的验证是一个技术复杂的过程过滤器的验证是一个技术复杂的过程 国外一般委托过滤器生产厂家进行选择和验证国外一般委托过滤器生产厂家进行选择和验证 7 Yangtze River Pharmaceutical Group 3.4 培养基灌装试验培养基灌装试验 采用正常的生产工艺，用培养基代替产品进行灌装，以考察生产过程采用正常的生产工艺，用培养基代替产品进行灌装，以考察生产过程 、设备和包装形式、人员操作等整个体系能始终如一地生产出符合要、设备和包装形式、人员操作等整个体系能始终如一地生产出符合要 求的无菌产品求的无菌产品 使用范围使用范围 初次验证初次验证 对象：新的无菌生产工艺对象：新的无菌生产工艺 连续连续3次合格的无菌工艺模拟次合格的无菌工艺模拟 有足够的时间模拟实际生产时的操作有足够的时间模拟实际生产时的操作 最差状况模拟最差状况模拟 年度再验证年度再验证 对象：现行工艺对象：现行工艺 每年进行两次再验证每年进行两次再验证 有足够的时间模拟实际生产时的操作有足够的时间模拟实际生产时的操作 最差状况模拟最差状况模拟 Yangtze River Pharmaceutical Group 培养基灌装流程培养基灌装流程 确认设施设备和各灭菌工艺验证的完成确认设施设备和各灭菌工艺验证的完成 确认培养基灌装的范围确认培养基灌装的范围 制订培养基灌装方案制订培养基灌装方案 培养基选择培养基选择 灌装数量和灌装总时间灌装数量和灌装总时间 各步骤间的间隔时间各步骤间的间隔时间 挑战试验的最差条件设计挑战试验的最差条件设计 人员环境监测计划人员环境监测计划 培养条件、时间和设备培养条件、时间和设备 培养基灵敏度试验培养基灵敏度试验 总结和失败原因调查总结和失败原因调查 Yangtze River Pharmaceutical Group 使用范围使用范围 计划外的验证计划外的验证 ： 如工艺重大改变，设施设备改造等如工艺重大改变，设施设备改造等 偏差原因：偏差原因： 无菌实验失败，根据偏差调查结果的要求无菌实验失败，根据偏差调查结果的要求 环境监测结果明显反常，根据偏差调查结果的要求环境监测结果明显反常，根据偏差调查结果的要求 某个区域的空调关闭时间超过验证的时间段某个区域的空调关闭时间超过验证的时间段 Yangtze River Pharmaceutical Group 培养基灌装试验应考虑的因素培养基灌装试验应考虑的因素 培养基的选择培养基的选择 培养基促生长能力培养基促生长能力 灌装数量灌装数量 环境监测方案环境监测方案 收集和培养收集和培养 最差条件的挑战最差条件的挑战 Yangtze River Pharmaceutical Group 培养基的选择培养基的选择 适应广谱微生物生长适应广谱微生物生长 较好的澄明度，较小的粘度较好的澄明度，较小的粘度 可除菌过滤可除菌过滤 常用培养基：常用培养基：3大豆胰蛋白肉汤（大豆胰蛋白肉汤（TSB） 粉针剂：粉针剂： 聚乙二醇，乳糖和聚乙二醇，乳糖和/或肉汤或肉汤 粘稠的乳膏剂：粘稠的乳膏剂： 混于肉汤中的琼脂和羧甲基纤维素混于肉汤中的琼脂和羧甲基纤维素 Yangtze River Pharmaceutical Group 培养基促生长能力培养基促生长能力 灵敏度试验灵敏度试验 取灌装前、中、后各阶段的培养基样品取灌装前、中、后各阶段的培养基样品 枯草芽孢杆菌、金黄色葡萄球菌、白色念珠球枯草芽孢杆菌、金黄色葡萄球菌、白色念珠球 菌、绿脓杆菌、黑曲霉菌、环境菌菌、绿脓杆菌、黑曲霉菌、环境菌 每个菌种接种每个菌种接种2支，计数支，计数100cfu/瓶瓶 20-25C/30-35 C 培养培养5天内生长天内生长 8 Yangtze River Pharmaceutical Group 灌装数量灌装数量 批次量足够大批次量足够大 灌装量一般灌装量一般500010000瓶瓶 批量小的批量小的(低于低于5000瓶瓶)以全批数量灌装以全批数量灌装 Yangtze River Pharmaceutical Group 环境监测环境监测 全面、全过程检测全面、全过程检测 对无菌生产区环境的评估对无菌生产区环境的评估 对人员资格的确认对人员资格的确认(所有无菌区工作人员）所有无菌区工作人员） 环境的清洁：灌装结束环境的清洁：灌装结束4小时内小时内 Yangtze River Pharmaceutical Group 收集和培养收集和培养 按灌装的先后顺序轧盖按灌装的先后顺序轧盖 翻转接触所有表面翻转接触所有表面 培养：培养：20-25度度7天，天，30-35度度7天天 在中间转换温度和培养结束时在中间转换温度和培养结束时100灯检灯检 记录污染瓶数记录污染瓶数 记录丢弃的数量和原因，不得随意丢弃记录丢弃的数量和原因，不得随意丢弃 Yangtze River Pharmaceutical Group 最差条件挑战最差条件挑战 储存时间：储存时间： 灌装设备、灌装部件、储罐、无菌物料、药液在实际灌灌装设备、灌装部件、储罐、无菌物料、药液在实际灌 装前能够放置的最长时间装前能够放置的最长时间 例例1: 用需要再灭菌前的灌装设备、灌装部件、储罐、无菌物用需要再灭菌前的灌装设备、灌装部件、储罐、无菌物 料参与培养基灌装料参与培养基灌装 例例2:无菌过滤后存放在储罐内的培养基到实际生产时产品的无菌过滤后存放在储罐内的培养基到实际生产时产品的 最大储存时间后再灌装最大储存时间后再灌装 Yangtze River Pharmaceutical Group 最差条件挑战最差条件挑战 无菌灌装时间无菌灌装时间 在培养基灌装中模拟用时最长的瓶子满批量生产需要的时间，其在培养基灌装中模拟用时最长的瓶子满批量生产需要的时间，其 中包括正常的干扰时间（换班、设备维修）中包括正常的干扰时间（换班、设备维修） 灌装速度和瓶子规格灌装速度和瓶子规格 灌装速度和瓶子规格的关系灌装速度和瓶子规格的关系 最慢的速度，最大的瓶子规格最慢的速度，最大的瓶子规格 最小的瓶子规格，最快的速度最小的瓶子规格，最快的速度 Yangtze River Pharmaceutical Group 最差条件挑战最差条件挑战 人员人员 培养基灌装时模拟无菌区可能容纳最多的人数培养基灌装时模拟无菌区可能容纳最多的人数 无菌区工作人员至少每年参与一次培养基灌装无菌区工作人员至少每年参与一次培养基灌装 操作干扰操作干扰 正常的（灌装线装配，称量调节，加胶塞，处理倒瓶，取样正常的（灌装线装配，称量调节，加胶塞，处理倒瓶，取样 ，环境监测），环境监测） 非正常的（设备故障，灌装线堵塞，轨道调节，拆卸非正常的（设备故障，灌装线堵塞，轨道调节，拆卸/替换替换 破损的部件）破损的部件） 干扰的次数应该不少于正常生产时发生的次数干扰的次数应该不少于正常生产时发生的次数 工艺气体工艺气体 使用氮气的，因考虑其不利于微生物生长，以压缩空气代替使用氮气的，因考虑其不利于微生物生长，以压缩空气代替 9 Yangtze River Pharmaceutical Group 培养基灌装失败后的调查培养基灌装失败后的调查 不管批次量有多大，只要培养基灌装中存在污染就意味着无菌保不管批次量有多大，只要培养基灌装中存在污染就意味着无菌保 证有问题证有问题 设计合理、操作适当的无菌灌装污染水平应为零设计合理、操作适当的无菌灌装污染水平应为零 灌装瓶数灌装瓶数 结果判断结果判断 10000 如有如有1瓶污染，进行调查瓶污染，进行调查 如有如有2瓶污染，调查并考虑再验证瓶污染，调查并考虑再验证 Yangtze River Pharmaceutical Group 培养基灌装失败后的调查培养基灌装失败后的调查 环境和人员监测数据环境和人员监测数据 灭菌记录和设备校验记录灭菌记录和设备校验记录 灌装区域清洁消毒记录灌装区域清洁消毒记录 人员培训记录人员培训记录 高效过滤器完整性测试记录高效过滤器完整性测试记录 压差记录压差记录 溶液除菌过滤器完整性测试记录溶液除菌过滤器完整性测试记录 污染菌来源污染菌来源 丢弃的培养基灌装瓶丢弃的培养基灌装瓶 灌装时的干扰活动灌装时的干扰活动 其他偏差和干扰活动其他偏差和干扰活动 Yangtze River Pharmaceutical Group 3.5 容器密封性验证容器密封性验证 目的：目的：保证灭菌过程后和产品有效期内密封系统的完整性保证灭菌过程后和产品有效期内密封系统的完整性 密闭系统：密闭系统：安瓿或容器安瓿或容器/胶塞系统胶塞系统 方法：方法： 物理方法：染料检漏法，盐水渗入法，高压电极检测机物理方法：染料检漏法，盐水渗入法，高压电极检测机 微生物检测法：微生物检测法： 气溶胶法气溶胶法 将灌装培养基的压盖容器放置在充满微生物的气溶胶腔将灌装培养基的压盖容器放置在充满微生物的气溶胶腔 室内，保持一定温度、压力、湿度和时间室内，保持一定温度、压力、湿度和时间 微生物浸泡法微生物浸泡法 将灌装培养基的压盖容器倒置在一定浓度的特定微生物将灌装培养基的压盖容器倒置在一定浓度的特定微生物 的溶液内，保持一段时间的溶液内，保持一段时间 Yangtze River Pharmaceutical Group 微生物浸泡法操作步骤微生物浸泡法操作步骤 菌液菌液 待确认待确认 密封口密封口 支支 架架 培养基培养基 容器容器 选择试验菌种（大肠埃希氏菌、铜绿假单胞菌、粘质沙雷氏菌）选择试验菌种（大肠埃希氏菌、铜绿假单胞菌、粘质沙雷氏菌） 制备菌悬液制备菌悬液 接种杯置接种杯