《制药工艺的优化》PPT课件.ppt

思考题,调查我校本科各年级体重情况，并给出平均体重数值。,试验设计及优选方法,制药工艺的优化,化学制药工艺研究思路,确定工艺参数,1.化学反应类型的选择 2.合成步骤和总收率 3.原辅材料供应 4.原辅材料更换和合成步骤改变 5.单元反应的次序安排 6.技术条件与设备要求 7.安全生产与环境保护,工艺影响因素,确定工艺路线,1)反应物浓度与配料比 2)溶剂 3)反应温度和压力 4)催化剂 5)搅拌 6)反应时间与反应终点控制 7)原料、中间体的质量控制,1.单因素平行试验优选法 2.多因素正交设计优选法 3.多因素均匀设计优选法,概述,在实验室工艺研究、中试放大研究及生产中都涉及化学反应各种条件之间的相互影响等诸多因素。要在诸多因素中分清主次，就需要合理的试验设计及优选方法，为找出影响生产工艺的内在规律以及各因素间相互关系，尽快找出生产工艺设计所要求的参数和生产工艺条件提供参考。 试验设计及优选方法是以概率论和数理统计为理论基础，安排试验的应用技术。其目的是通过合理地安排试验和正确地分析试验数据，以最少的试验次数，最少的人力、物力，最短的时间达到优化生产工艺方案。 试验设计及优选方法过程包括：试验设计、试验实施和对实验结果的分析三个阶段。,内容,一 单因素平行试验优选法,单因素平行试验优选法是在其他条件不变的情况下，考察某一因素对收率、纯度的影响，通过设立不同的考察因素平行进行多个反应来优化反应条件 1.确定评价结果好坏的方法和影响指标的主要因素。 2.计算包含最优点的实验范围 3.进行实验 4.实验结果分析 5.进行下一轮实验，再分析结果，如此循环，直到得到满意结果 6.如果发现3-5个试验点对指标的改变并不大，可以认为在实验范围内该因素不是主要影响因素，不必继续对该因素进行研究,1.平分法,使用平分法的基本要求是在试验范围内，不仅目标函数应是单调的，如图36，而且每做一次试验，就能决定下一次试验的方向。 平分法对试验的安排原则是，在试验范围的中点处安排试验，如图37所示。试验时先考察范围，然后在考察范围的中间安排试验，若试验的结果满意，则停止试验。若结果不好，可去掉中点以下的一半试验范围，或去掉中点以上的部分。在余下的范围内继续取中点试验，直到结果满意为止。本法的特点是每次可划掉一半的试验范围，很快找到最适点。在药物合成工艺考察中，许多问题可划为这种单因素试验。,例1,已知加碱会加速某反应，且碱越多反应时间越短，但碱过多又会使产品分解。某厂以前加碱1，反应4h。现根据经验确定碱量变化范围在144，得下面试验结果,存在的问题？,2. 0.618法,大多数化学反应的目标函数为单峰函数(图38)，即在试验范围内只有一个最佳点，再大些或再小些试验结果都不好，这时可采用0618法，也叫黄金分割法。本法是在试验范围(a，b)内，将第一个试验点x1设在0618位置上，而第二个试验点x2是x1的对称点。,例2,游离松香可由原料松香加碱制得，某厂由于原料松香的成分变化，加碱量掌握不好，游离松香一度仅含6.2，用黄金分割法选择加碱量：固定原料松香100kg，温度102106，加水100kg，考察范围913kg，试验结果如下。,存在的问题？,3.分数法,适用于目标函数为单峰函数的大多数化学反应。在预先确定了试验总次数(包括试验范围及其划分的精确度)或变量呈现非连续性变化时，分数法比0.618法更为方便。,例3,某抗生素生产传统工艺要求在37发酵16h。为了提高生产能力，欲提高发酵温度来缩短发酵时间，准备在2950范围内进行优选试验，温度间隔为1，故中间总试验点为20个。按Fn-1=20，n值为7，故最多只需要做6次试验就可找到最佳条件。,试验设计是数理统计中的一个较大的分支，它的内容十分丰富。我们对正交试验设计进行初步学习。,正交试验设计是利用“正交表”进行科学地安排与分析多因素试验的方法。其主要优点是能在很多试验方案中挑选出代表性强的少数几个试验方案，并且通过这少数试验方案的试验结果的分析，推断出最优方案，同时还可以作进一步的分析，得到比试验结果本身给出的还要多的有关各因素的信息。,二 正交试验设计,正交试验设计及优选方法特点介绍： 正交设计在全面试验点中挑选出最具有代表性的点做试验，挑选的点在其范围内具有均匀分散和整齐可比的特点。 均匀分散是指试验点均衡地分布在试验范围内，每个试验点有成分的代表性。 整齐可比是指试验结果分析方便，易于分析各个因素对目标函数的影响。,正交表是一种特别的表格，是正交设计的基本工具。我们只介绍它的记号、特点和使用方法。,正交表的记号及含义,记号及含义,如,表示,？,表示各因素的水平数为2， 做8次试验，最多考虑7个 因素（含交互作用）的正 交表。,“L”表示正交表，“9”是行数，在试验中表示试验的条件数，“4”是列数，在试验中表示可以安排的因子的最多个数，“3”是表的主体只有三个不同数字，在试验中表示每一因子可以取的水平数。,正交表的特点,1、正交表中任意一列中，不同的数字出现的次数相等；,表示：在试验安排中，所挑选出来的水平组合是均匀 分布的（每个因素的各水平出现的次数相同） 均衡分散性,2、正交表中任意两列，把同行的两个数字看成有序数 对时，所有可能的数对出现的次数相同。,表示：任意两因素的各种水平的搭配在所选试验中出现 的次数相等 整齐可比性,这是设计正交试验表的基本准则,正交表具有正交性，这是指它有如下两个特点： （1）每列中不同的数字重复次数相同。 在表L9(34)中，每列有3个不同数字:1,2,3，每一个出现3次。 （2）将任意两列的同行数字看成一个数对，那么一切可能数对重复次数相同。 在表L9(34)中，任意两列有9种可能的数对：(1,1),(1,2),(1,3),(2,1),(2,2),(2,3),(3,1),(3,2),(3,3)每一对出现一次。,正交表的正交性可以看出： 正交表各列的地位是平等的，表中各列之间可以万相置换，称为列间置换； 正交表各行之间也可相互置换，称行间置换； 正交表中同一列的水平数字也可以相互置换，称水平置换。,正交的类型：若记一般的正交表为Ln(tq), 则： （1）标准正交表：正交表的行数n， 列数q,水平数t间有如 下关系：n=ti+1,i=1,2,3,4,q=(ni-1)/(t-1) 如二水平正交表L4(23),L8(27),L16(215),L32(231)等，三水平正交表L9(34),L27(313)等， 这一类正交表不仅可以考察各因子对试验指标的影响，还可以考察因子之间的交互作用影响。 （2）非标准正交表：另一类正交表的行数，列数，水平数之间不满足上述的两个关系，往往只能考察各因子的影响，不能用这些正交表来考察因子间的交互作用。如二水平正交表L12(211), L20(219)等，三水平正交表L18(37),L36(313)等，混合水平正交表L18(237),L36(23313)等。,常用正交表分类,回顾,在实验室工艺研究、中试放大研究及生产中都涉及化学反应各种条件之间的相互影响等诸多因素。要在诸多因素中分清主次，就需要合理的试验设计及优选方法，为找出影响生产工艺的内在规律以及各因素间相互关系，尽快找出生产工艺设计所要求的参数和生产工艺条件提供参考。,试验设计及优选方法是以概率论和数理统计为理论基础，安排试验的应用技术。其目的是通过合理地安排试验和正确地分析试验数据，以最少的试验次数，最少的人力、物力，最短的时间达到优化生产工艺方案。 试验设计及优选方法过程包括：试验设计、试验实施和对实验结果的分析三个阶段。,回顾,1.正交试验设计的基本概念,正交试验设计是利用正交表来安排与分析多因素试验的一种设计方法。它是由试验因素的全部水平组合中，挑选部分有代表性的水平组合进行试验的，通过对这部分试验结果的分析了解全面试验的情况，找出最优的水平组合。,正交试验设计的基本特点是：用部分试验来代替全面试验，通过对部分试验结果的分析，了解全面试验的情况。 正因为正交试验是用部分试验来代替全面试验的，它不可能像全面试验那样对各因素效应、交互作用一一分析；当交互作用存在时，有可能出现交互作用的混杂。虽然正交试验设计有上述不足，但它能通过部分试验找到最优水平组合 ，因 而 很 受实际工作者青睐。,正交设计就是从选优区全面试验点（水平组合）中挑选出有代表性的部分试验点（水平组合）来进行试验。图中标有试验号的九个“()”，就是利用正交表L9(34)从27个试验点中挑选出来的9个试验点。即： (1)A1B1C1 (2)A2B1C2 (3)A3B1C3 (4)A1B2C2 (5)A2B2C3 (6)A3B2C1 (7)A1B3C3 (8)A2B3C1 (9)A3B3C2,上述选择，保证了A因素的每个水平与B因素、C因素的各个水平在试验中各搭配一次 。对于A、B、C 3个因素来说，是在27个全面试验点中选择9个试验点，仅是全面试验的 三分之一。 从图中可以看到 ，9个试验点在选优区中分布是均衡的，在立方体的每个平面上 ，都恰是3个试验点；在立方体的每条线上也恰有一个试验点。 9个试验点均衡地分布于整个立方体内 ，有很强的代表性,够比较全面地反映选优区内的基本情况。,根据以上特性，我们用正交表安排的试验，具有均衡分散和整齐可比的特点。 所谓均衡分散，是指用正交表挑选出来的各因素水平组合在全部水平组合中的分布是均匀的 。 由 上图可以看出，在立方体中 ，任一平面内都包含 3 个“()”， 任一直线上都包含1个“()” ，因此 ，这些点代表性强 ，能够较好地反映全面试验的情况。,整齐可比是指每一个因素的各水平间具有可比性。因为正交表中每一因素的任一水平下都均衡地包含着另外因素的各个水平 ，当比较某因素不同水平时，其它 因素的效应都彼此抵消。如在A、B、C 3个因素中，A因素的3个水平 A1、A2、A3 条件下各有 B 、C 的 3个不同水平，即：,在这9个水平组合中，A因素各水平下包括了B、C因素的3个水平，虽然搭配方式不同，但B、C皆处于同等地位，当比较A因素不同水平时，B因素不同水平的效应相互抵消，C因素不同水平的效应也相互抵消。所以A因素3个水平间具有综合可比性。同样，B、C因素3个水平间亦具有综合可比性。,正交表的三个基本性质中，正交性是核心，是基础，均衡分散和整齐可比性是正交性的必然结果,2.正交试验设计的基本程序,对于多因素试验，正交试验设计是简单常用的一种试验设计方法，其设计基本程序如图所示。正交试验设计的基本程序包括试验方案设计及试验结果分析两部分。,试验目的与要求,试验指标,选因素、定水平,因素、水平确定,选择合适正交表,表头设计,列试验方案,试验方案设计：,试验结果分析,进行试验，记录试验结果,试验结果极差分析,计算K值,计算k值,计算极差R,绘制因素指标趋势图,优水平,因素主次顺序,优组合,结 论,试验结果分析：,试验结果方差分析,列方差分析表，进行F 检验,计算各列偏差平方和、自由度,分析检验结果，写出结论,试验方案设计（结合例1说明）,（1） 明确试验目的，确定试验指标,试验设计前必须明确试验目的，即本次试验要解决什么问题。试验目的确定后，对试验结果如何衡量，即需要确定出试验指标。试验指标可为定量指标，如强度、硬度、产量、出品率、成本等；也可为定性指标如颜色、口感、光泽等。一般为了便于试验结果的分析，定性指标可按相关的标准打分或模糊数学处理进行数量化，将定性指标定量化。,无交互作用的正交设计与数据分析,（2） 选因素、定水平，列因素水平表,根据专业知识、以往的研究结论和经验，从影响试验指标的诸多因素中，通过因果分析筛选出需要考察的试验因素。一般确定试验因素时，应以对试验指标影响大的因素、尚未考察过的因素、尚未完全掌握其规律的因素为先。试验因素选定后，根据所掌握的信息资料和相关知识，确定每个因素的水平，一般以2-4个水平为宜。对主要考察的试验因素，可以多取水平，但不宜过多（6），否则试验次数骤增。因素的水平间距，应根据专业知识和已有的资料，尽可能把水平值取在理想区域。,（3） 选择合适的正交表,正交表的选择是正交试验设计的首要问题。确定了因素及其水平后，根据因素、水平及需要考察的交互作用的多少来选择合适的正交表。正交表的选择原则是在能够安排下试验因素和交互作用的前提下，尽可能选用较小的正交表，以减少试验次数。,（4） 表头设计,所谓表头设计，就是把试验因素和要考察的交互作用分别安排到正交表的各列中去的过程。 在不考察交互作用时，各因素可随机安排在各列上；若考察交互作用，就应按所选正交表的交互作用列表安排各因素与交互作用，以防止设计“混杂” 。,（5）编制试验方案，按方案进行试验，记录试验结果。,把正交表中安排各因素的列（不包含欲考察的交互作用列）中的每个水平数字换成该因素的实际水平值，便形成了正交试验方案。,说明：试验号并非试验顺序，为了排除误差干扰，试验中可随机进行； 安排试验方案时，部分因素的水平可采用随机安排。,试验结果分析,分清各因素及其交互作用的主次顺序，分清哪个是主要因素，哪个是次要因素； 判断因素对试验指标影响的显著程度； 找出试验因素的优水平和试验范围内的最优组合，即试验因素各取什么水平时，试验指标最好； 分析因素与试验指标之间的关系，即当因素变化时，试验指标是如何变化的。找出指标随因素变化的规律和趋势，为进一步试验指明方向； 了解各因素之间的交互作用情况； 估计试验误差的大小。,极差分析 方差分析,Kjm，kjm,计算简便，直观，简单易懂，是正交试验结果分析最常用方法。以上例为实例来说明极差分析过程。,3 正交试验的结果分析,3.1 直观分析法极差分析法,极差分析法R法,1. 计算,2. 判断,Rj,因素主次,优水平,优组合,Kjm为第j列因素m水平所对应的试验指标和，kjm为Kjm平均值。由kjm大小可以判断第j列因素优水平和优组合。,Rj为第j列因素的极差，反映了第j列因素水平波动时，试验指标的变动幅度。Rj越大，说明该因素对试验指标的影响越大。根据Rj大小，可以判断因素的主次顺序。,结果分析步骤,（1）计算Ki值。Ki为同一水平之和。,（2）计算各因素同一水平的平均值Ki。,注： 不考察交互作用的试验结果分析,（3）计算各因素的极差R，R表示该因素在其取值范围内试验指标变化的幅度。 R=max（Ki）-min（Ki）,（4）根据极差大小，判断因素的主次影响顺序。R越大，表示该因素的水平变化对试验指标的影响越大，因素越重要。 （5）做因素与指标趋势图，直观分析出指标与各因素水平波动的关系。,（6）选优组合，即根据各因素各水平的平均值确定优水平，进而选出优组合。,极差分析法简单明了，通俗易懂，计算工作量少便于推广普及。但这种方法不能将试验中由于试验条件改变引起的数据波动同试验误差引起的数据波动区分开来，也就是说，不能区分因素各水平间对应的试验结果的差异究竟是由于因素水平不同引起的，还是由于试验误差引起的，无法估计试验误差的大小。此外，各因素对试验结果的影响大小无法给以精确的数量估计，不能提出一个标准来判断所考察因素作用是否显著。为了弥补极差分析的缺陷，可采用方差分析。,3.2 正交试验结果的方差分析,方差分析基本思想是将数据的总变异分解成因素引起的变异和误差引起的变异两部分，构造F统计量，作F检验，即可判断因素作用是否显著。,总偏差平方和各列因素偏差平方和+误差偏差平方和,（1）偏差平方和分解：,（2）自由度分解：,（3）方差：,（4）构造F统计量：,（5）列方差分析表，作F检验,若计算出的F值F0Fa，则拒绝原假设，认为该因素或交互作用对试验结果有显著影响；若F0Fa，则认为该因素或交互作用对试验结果无显著影响。,均匀设计为我国数学家方开泰首创，可适用于多因素、多水平试验设计方法。试验点在试验范围内充分均衡分散，这就可以从全面试验中挑选更少的试验点为代表进行试验，得到的结果仍能反映该分析体系的主要特征。这种从均匀性出发的设计方法，称为均匀设计试验法。 均匀设计表用Un(t )表示。U表示均匀设计，t表示因素的水平数，q表示因素数，n表示试验的次数。 均匀设计与正交设计一样，也需要使用规范化的表格（均匀设计表）设计试验。均匀设计还有使用表，设计试验时必需将设计表与使用表联合使用。,均匀设计及优选法,q,U5（54）表为五行四列表。行数为水平数（试验次数），列数为安排的最大因素数。如果一个试验按U5（54）表安排试验，考察2因素时，依据U5（54）使用表，选取1,2列安排试验；考察3因素选取1,2,4列安排试验等。,U5(54),U5(54)表的使用,均匀试验设计的基本步骤（类似于正交实验）,确定目标、选定因素、确定水平；,2. 选用合适的均匀表；,3. 按选定的均匀表设计表头，确定试验方案；,4. 组织实施试验；,5. 试验结果分析。,均匀设计表的选用。根据水平数选用，如5水平，选用U5（54）表；7水平选用U7（76）表等.附表中均为试验次数（水平数）为奇数的均匀设计表，当水平数为偶数时，选用比水平数大1的奇数表划去最后一行即可。,均匀设计结果分析。因为均匀设计弃掉整齐可