CKD人群抗丙肝新疗法解析.ppt

CKD、透析和肾移植人群中的抗丙型肝炎病毒新疗法,为什么要抗HCV治疗？,增加肝脏相关死亡率 心血管风险更高 加速普通成年人动脉粥样硬化 增加HD患者的心血管风险 CKD患者肾功能下降 肾移植患者的肾炎复发、移植肾肾病,Fabrizi F J, Viral Hepat. 2012;19: 601-607,聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗HCV-CKD,纳入11项荟萃分析: 透析患者HCV治疗 持续病毒学应答率为60%，脱落率18% 提前中止治疗的最常见原因为贫血和感染 结论:小剂量利巴韦林联合聚乙二醇干扰素治疗HCV-CKD的效果更好,Fabrizi F J, Viral Hepat. 2014;21:681-689,聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗HCV-CKD,两项大型RCT：比较聚乙二醇干扰素联合小剂量利巴韦林(200mg/d)和单药(聚乙二醇干扰素)治疗透析患者HCV 联合治疗的持续病毒应答率约为70%-97% 结论:联合治疗较单药治疗特定患者HCV更安全有效,Liu C , Gut. 2015;64: 303-311,第一代蛋白酶抑制剂治疗CKD患者,第一阶段的治疗革新-2011年蛋白酶抑制剂：替拉瑞韦(telaprevir)和波普瑞韦(Boceprevir) 肾功能正常的原发和复发患者，三联疗法(聚乙二醇干扰素+利巴韦林+波普瑞韦或替拉瑞韦)持续病毒应答率分别为75%和85% 局限性：药物-药物相互作用、副作用、药量增加,三联疗法治疗CKD患者,BOC=波普瑞韦 800mg x3/天；TVR=替拉瑞韦 750mg x3/天；利巴韦林口服；干扰素皮下注射 NA=不适用，peg-IFN=聚乙二醇干扰素，RVR=快速病毒学缓解，SVR=持续病毒学应答。,第二代直接抗病毒药(DAAs)治疗,2015年，FDA批准了3种口服治疗方案：sofosbuvir/ledipasvir, sofosbuvir/simeprevir和ombitasvir/paritaprevir (ritonavir)/dasabuvir 3种联合方案的持续病毒学应答率可达90%以上,部分难治性患者甚至可高达95% sofosbuvir/velpatasvir:可用于HCV基因1型-6型,第二代DAAs治疗CKD患者：C-SURFER,C-SURFER: 观察安全性和有效性的3期随机临床试验 224例伴有HCV1型的CKD(4-5期伴或不伴依赖性血液透析)患者随机分为grazoprevir (100mg/天)联合elbasvir (50mg/天)组(n=111)和安慰剂组(延迟治疗组) (n=113),治疗12周 grazoprevir联合elbasvir组患者持续病毒学应答率为94.3% 立即治疗组因不良反应退出研究的患者为0%，安慰剂组为4%,Roth D , Lancet. 2015;386(10003): 15371545,第二代DAAs治疗CKD患者：RUBY-I,RUBY-I: 3种DAAs (3D)(ombitasvir/paritaprevir/dasabuvir)加或不加小剂量利巴韦林(200mg)治疗HCV基因1型的CKD 4-5期(包括血液透析)患者有效性和安全性的3b期临床试验 3D方案的持续病毒学应答率在95100% 问题：药物-药物相互作用：paritaprevir是细胞色素P450 (CYP3A4)的强效抑制剂，而CYP3A4 是多种药物代谢相关的重要代谢酶,Hepatology. 2015;62(suppl 1):A1039,HCV-TARGET以及其他基于sofosbuvir的研究,sofosbuvir(索非布韦): 多种基因型HCV均有效、其极高的SVR率、较低的副反应率:丙肝治疗的又一次革新 sofosbuvir：目前仅用于eGFR 30 ml/min的患者的治疗 HCV-TARGET：评估不同程度的基线肾功能对sofosbuvir为基础的抗病毒方案的有效性和安全性 51个北美和5个欧洲医学中心, 1893例患者,Hepatology. 2015;62(suppl 1):A1039,HCV-TARGET以及其他基于sofosbuvir的研究,结果：基线eGFR 60ml/min者SVR12为81% 结论：病毒应答率不受肾功能损害影响，但基线肾功能下降者，不良反应发生率较高 缺点：终末期肾脏病患者的人数少：19例患者(1.0%)基线eGFR 30ml/min,J Hepatol. 2015;62:S267,基于Sofosbuvir治疗HCV相关性混合性冷球蛋白血症,丙型肝炎是混合性冷球蛋白血症的最常见病因 干扰素+利巴韦林可治疗HCV相关性混合性冷球蛋白血症 病毒滴度的下降,患者血管炎症状改善,伴有肾小球肾炎的患者肾功能和蛋白尿也得到改善 新型的口服DAAs治疗丙型肝炎病毒相关混合性冷球蛋白血症的报道非常少,基于Sofosbuvir治疗HCV相关性混合性冷球蛋白血症,2015年报告12例患者接受了基于Sofosbuvir的DAA治疗12或24周 结果一：7例伴有肾脏病变的患者(其中5例为肾活检确诊的膜增生肾小球肾炎)SVR12为86% 结果二：没有接受免疫抑制治疗(如利妥昔单抗、糖皮质激素和环磷酰胺)的患者接受DAAs后肾功能也得到改善,基于Sofosbuvir治疗HCV相关性混合性冷球蛋白血症,KDIGO指南推荐蛋白尿或肾小球滤过率迅速下降的患者可采用免疫抑制剂治疗 干扰素的抗病毒治疗可用于轻度肾功能损伤或非肾性蛋白尿患者的治疗 新型DAAs治疗HCV相关性肾小球肾炎的肾病范围蛋白尿和进行性肾功能不全的疗效仍需进一步研究,总 结,DAAs为主的抗病毒方案：对HCV基因型为1型且肾功能正常的患者，已取得很好的疗效 DAAs在丙肝感染的慢性肾脏病患者中的安全性和有效性，正在进行2期和3期临床试验 针对多种基因型均有效的抗病毒药物