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文档简介
EGFR基因突变状态指导下 的NSCLC治疗,尽管最初雄心勃勃, 但吉非替尼在III期研究中没能显示获益,ISEL Lancet 366, 2005,需要合理选择患者的策略.,V1532 J Clin Oncol 26, 2008,对于未经选择的NSCLC人群,由于ISEL的阴性结果,在西方国家中吉非替尼未得到推荐作为二线治疗,即使在日本观察到不少吉非替尼治疗的良好缓解者,但未显示与多西他赛的非劣效性,Takano, J Clin Oncol 26, 2008,对于不同的EGFR突变状态,EGFR-TKI的疗效存在着巨大差异,EGFR突变引发了一次重大变革,EGFR突变阴性,EGFR突变阳性,吉非替尼获得批准后,日本每年有超过10000例患者获得了更长的生存期,最初,临床因素被用于选择吉非替尼治疗的合适人群,Mok, NEJM 2009,IPASS (IRESSA Pan Asia Study:易瑞沙泛亚洲研究),吉非替尼治疗EGFR突变阴性 患者是无效的,IPASS揭示EGFR突变是最好的标记物,吉非替尼应该只用于EGFR突变的NSCLC患者,EGFR突变NSCLC的III期研究也获得成功,吉非替尼 卡铂/紫杉醇 ORR 74% 31% 中位PFS 10.8 m 5.4 m HR (95%CI) 0.30 (0.22-0.41) P值* 0.001,Inoue, ASCO2011,NEJ002 Maemondo, N Engl J Med 2010,关于生活质量和毒性,吉非替尼也优于化疗,疼痛和呼吸困难 (体格检查分类),日常功能 (生活健康幸福分类),NEJ002研究的生活质量分析Yoshizawa, ESMO2010,在NEJ002研究中,吉非替尼组的严重毒性 ( 3度) 更少见(41% vs 72%).,考虑到大量获益,EGFR突变的NSCLC强烈推荐一线吉非替尼。,晚期NSCLC (非肿瘤急诊),应首先检测EGFR突变,突变阳性,突变阴性,突变未知,应选择吉非替尼 或化疗,PS 0-2,根据目前的日本指南,2011 NCCN指南推荐所有NSCLC患者进行检测 中国版NCCN指南与美国版NCCN指南的区别: 除了腺癌、大细胞癌和未分类的NSCLC患者,中国版NCCN 指南要求鳞癌也要进行EGFR突变检测,EGFR-TKI的风险-获益平衡相当重要!,Mitsudomi, Cancer Sci, 2007,为了改善平衡,必须进行EGFR突变检测,Poor PS,由一些公司检测,周期为1-2周 几乎100%的样本能得到“敏感”突变(外显子19缺失,G719S/C/A,L858R)与“耐药”突变(T790M)的结果 国家健康保险承担检测费用 (200美元/1次) (患者只负担费用的0-30%).,在日本,EGFR突变检测已被公认为是常规实践,Data source: AZ Japan internal survey,2007,2011,所有NSCLC中,EGFR检测的比例,通常,我们选择什么方法并没有关系 理想状态下,EGFR突变检测最好选择细胞学样本,Goto, ESMO2010, #382,Satouchi, ESMO2010, #385,突变检测的验证研究,细胞学样本,每种方法都 达到 100% 成功率!,不同方法间观察到很小的差异,组织学样本,能避免假阴性结果的理想EGFR检测步骤,诊断性样本 (如支气管冲洗, 胸腔积液,痰液等),样本送至实验室,因样本质量差而 无法评估 (1%),“EGFR未知”患者使用标准化疗 (强烈推荐再次进行EGFR检测),EGFR 突变阴性,EGFR 突变阳性,已诊断的样本 (如手术标本、活检标本等),标准化疗,吉非替尼,肿瘤组织目前最可靠的标本 - 外科手术标本 - 小活检标本 其它样本: 外周血(血浆、血清、循环肿瘤细胞) 细胞学 (胸水、痰液细胞学) 支气管刷检物,仍需进一步研究确定这些样本在临床实践及诊断中的应用,用于EGFR突变检测的标本,对检测方法有相应要求,组织标本及DNA质控尤其重要,标本因素对EGFR突变检测的影响 -组织标本种类-,Nature Review 2007, 7:169,NSCLC中EGFR酪氨酸激酶区突变种类,标本采集及病理评估,DNA 抽提及质控,检测报告,EGFR突变检测,ARMS,测序法,其它方法,EGFR突变检测流程,遗传异质性,对检测方法敏感度有较高要求,标本因素对EGFR突变检测的影响 -肿瘤组织特点-,ME-PCR/ Sequencing,O,= Transfer product /add reagent/ open tube,PCR: Real-time Detection,PCR,Clean-up,Sequencing Rxn,Capillary Sequencing,PCR,PCR,Clean-up,Sequencing Rxn,Capillary Sequencing,PCR,Hetero- duplex,Capillary Electro- phoresis,ARMS & PNA-LNA clamp,PCR/ Sequencing,Nested PCR/ Sequencing,PCR/ HRMA/ dHPLC,PCR/ RFLP,PCR,RFLP,Electro- phoresis Sizing,PCR,PCR,Clean-up,Sequencing Rxn,Capillary Sequencing,RFLP,O,O,O,O,O,O,O,O,O,O,O,O,TaqMan,Clean-up,O,Clean-up,O,Clean-up,O,O,O,O,PCR,SURVEYOR cleavage,dHPLC Sizing,O,Confirmation by sequencing,PCR/ SURVEYOR,PCR,Clean-up,Pyro- sequencing Rxn,Pyro Sequencing,O,O,1,2,3,4,5,6,Steps,7,突变检测的各种方法:流程与敏感度,Confirmation by sequencing,O,Confirmation by sequencing,O,O,O,1%,10%,3-10%,10%,3-12%,2030%,2030%,1%,PCR: Real-time Detection,10%,测序法与ARMS法比较,F Hirsch, et al. JCO 2006 C Zhu, et al. JCO 2008 T Mok, et al. Discovery Med 2009,经典研究中的突变检测: 测序法与ARMS法,两种方法检测结果与EGFR-TKI疗效的关系 ORR与DCR,EGFR突变检出率: ARMS法29%;测序法14%,TBNA样本的EGFR突变检测需要敏感方法 ARMS法比测序法更适合TBNA样本,经支气管细针穿刺(TBNA)样本的 EGFR突变检测,Horiike A, et al. Chest 2007; 131(6): 1628-1634,小 结,为了实现EGFR-TKI合适的个体化治疗,对所有晚期 NSCLC患者进行EGFR突变检测已经成为全球标准 无论年龄与体力状态如何,推荐EGFR突变的晚期NSCLC患者一线接受吉非替尼治疗。最佳治疗应首先使用!,了解你的标本 - 新鲜/冰冻组织FFPE组织 - 手术标本小活检标本 选择合适的方法 - ARMS法是目前较敏感快速方法,且容易开展 - 测序是传统方法,但敏感度有限,过程复杂,不易普及 非肿瘤组织标本的有效利用 - 在无肿瘤组织情况下,外周血cfDNA、胸水及细针穿刺等细胞学标本均可用于检测EGFR突变,但其敏感度与特异性尚需进一步探索 - 必须选择足够敏感的方法,小结:如何成功开展EGFR突变检测,谢 谢!,后面内容直接删除就行 资料可以编辑修
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