ACEI治疗慢性心衰.ppt

血管紧张素转换酶抑制剂 治疗心力衰竭,心力衰竭疾病部分,定义：由于各种原因导致心肌结构和功能异常，引起心室收缩功能（射血）/或舒张功能（充盈）受损的临床综合征，是各种心脏疾病的严重和终末阶段。 慢性心衰：是在原有慢性心脏疾病基础上逐渐出现心衰的症状和体征。,心力衰竭的病因,主要病因：1.心肌受损 2.心室负荷过重 3.心室舒张及充盈受限。,心力衰竭诱因,凡是能够增加心脏负荷，使心肌耗氧量增加和（或）供血供氧减少的因素皆可能成为心力衰竭的诱因。,心力衰竭分类,1.按照心衰的发生部分分类,一、左心衰 病理基础：由于左心室舒张期充盈和收缩期射血功能障碍，临床上以心排血量减少和肺循环淤血、肺水肿以主要特征。,二、右心衰 病理基础：由于右心负荷过重，不能将体循环回流的血液充分输送至肺循环，临床上以体循环淤血、静脉压升高，下肢甚至全身性水肿为特征。,按照心肌收缩和舒张功能障碍分类,一、收缩性心力衰竭 因心肌收缩力降低或者心室后负荷过重而导致泵血量减少的心衰，特点射血分数减少。常见于冠心病和心肌病。 二、舒张性心力衰竭 心肌收缩力相对正常的情况下，因为心肌舒张功能异常造成心室充盈量减少，需要提高心室充盈压才能达到正常的心排血量，但由于升高的充盈压传到静脉系统，患者表现出体循环和肺循环淤血的症状。常见于高血压伴心室肥厚和肥厚型心肌病。,1.Killip分级：用于评估急性心肌梗死患者的心功能状态。（肺水肿患者） 级：无肺部啰音和第三心音。 级：肺部有啰音，但啰音的范围小于1/2肺野。 级：肺部啰音的范围大于1/2肺野（肺水肿）。 级：休克。,2.纽约心脏病协会（NYHA）分级：仅适用于单纯左心衰、收缩性心力衰竭患者的心功能分级。 级：患者有心脏病，但体力活动不受限制。一般体力活动不引起过度疲劳、心悸、气喘或心绞痛。 级：患者有心脏病，以致体力括动轻度受限制。一般体力活动引起过度疲劳、心悸、气喘或心绞痛。 级：患者有心脏病，以致体力活动明显受限制。休息时无症状，但小于一般体力活动即可引起过度疲劳、心悸、气喘或心绞痛。 级：患者有心脏病，休息时也有心功能不全或心绞痛症状，进行任何体力活动均使不适增加。,心功能不全分级,心力衰竭防治进展简史,Davis RC, et al. BMJ 2000, 320(7226):39-42,神经-激素拮抗剂（ACEI、MRA 和 受体阻滞剂）已被证明可改善 HFrEF 的生存率，故推荐用于治疗每一个 HFrEF 患者，除非有禁忌证或不能耐受。因此，对于尽管接受了优化药物治疗仍然有症状、且符合这些试验标准的不卧床的 HFrEF患者。 ARB 未能一致地被证明可降低 HFrEF 患者的死亡率，故其使用应限于对 ACEI 不耐受的患者，或服用了一种 ACEI 但不能耐受 MRA 的患者。伊伐布雷定可降低常见于 HFrEF 患者的心率加快，而且还被证明可改善预后，故当适宜时应当考虑。,2016年ESC急慢性心衰指南,ACEI 已被证明可降低 HFrEF 患者的死亡率和发病率 ，故对全部有症状的患者，如果没有禁忌证或不能耐受，均推荐使用。为了达到 RAAS 的充分抑制，ACEI 应上调到最大可耐受的剂量。有证据表明，在临床实践中，大多数患者用 ACEI 未达标准剂量 。ACEI 还被推荐治疗无症状的左室收缩功能不全，以降低心衰发生、心衰住院和死亡的风险。,治疗心衰的药物选择,血管紧张素转化酶抑制剂,药理作用：通过抑制血管紧张素转换酶，抑制血管紧张素I向血管紧张素的转换 ，从而抑制RAS，同时作用于激肽酶，抑制缓激肽的降解，提高缓激肽水平。 -减轻后负荷，增加前向心排量而减少反流，有助于改善心肌重构。 -可改善各级心衰患者生存率、症状、减少住院时间，此类药物可以减少疾病进展的危险。 应用指征： 心衰患者的首选和基础用药，除非有禁忌或者不耐受，所有LVEF40%的患者均需终身用药。,受体阻滞剂,药理作用：心衰时，可发生长期持续性交感神经系统过度激活和刺激，并损害心肌细胞，使心肌的1受体下调和功能受损，介导心肌重构，长期应用受体阻滞剂可拮抗交感神经系统，RASS系统以及过度激活的神经体液因子。 -受体阻滞剂是一种负性肌力药，在治疗初期能明显抑制心肌收缩力，LVEF降低，但长期治疗（3个月）可改善心功能，LVEF增加。 应用指征： 一线治疗药物，除非禁忌或不能耐受，所有LVEF40%、心功能二三级的患者如病情稳定，应尽早开始且终身服药。,醛固酮拮抗剂,药理作用：醛固酮对心肌重构和心脏功能有不良影响，特别是对心肌细胞外基质促进纤维增生。心衰时，心室醛固酮生成以及活化增加，且与左心室严重程度成正比。 -具有轻度利尿作用 -小剂量螺内酯与ACEI合用改善重度心衰患者的生存率。 应用指征： 已经应用ACEI/ARB，受体拮抗剂和利尿剂还有心衰症状，LVEF35%、心功能二到三级等。,利尿剂,药理作用：通过抑制肾小管特定部分钠和氯离子的重吸收，消除心衰时的钠潴留，减少血容量和静脉回流，从而减轻体循环和肺循环淤血，降低心脏前负荷和改善心功能，缓解水肿，提高运动耐量。,应用指征： 无论射血分数是否降低，只要有液体潴留，均应尽早将利尿剂作为基础用药，与其他心衰的药物合用。 使用利尿剂可激活内源性神经内分泌，特别是肾素-血管紧张素系统，而合用ACEI可抵消内源性神经内分泌激活作用。,洋地黄,药理作用：通过抑制心肌细胞膜NA+/K+-ATP酶，使细胞内NA+水平升高，促进NA+-CA2+交换，使细胞内CA水平提高，从而发挥正性肌力作用，并具有降低神经内分泌系统活性，抑制心脏传导，减慢心率的作用，综合效果心肌总耗氧量降低，心肌工作效率提高，改善心室充盈和肺淤血。,应用指征：适用于应用利尿剂，ACEI/ARB，受体阻滞剂后，LVEF45%，仍有症状的收缩性心衰患者，尤其伴快速型心律失常的患者。,ACEI 与 心力衰竭四大治疗目标,ACE抑制剂,治疗目标,降低死亡危险,减少住院（减少医疗费用）,减慢病变进展*,减轻症状（改善生活质量）*,* 呼吸困难，运动耐力，LVEF ，利尿剂用量 * 病变进展指标：死亡、复苏成功的猝死、症状恶化、需增加药物剂量、需住院,改自 Packer M, et al. Consensus recommendations for the management of chronic heart failure. Am J Cardiol 1999, 83(2A):1A38A,心力衰竭：ACE抑制剂 与 阻滞剂 比较,？,无症状LVD,心功能 II 级,？,心功能 I 级,适应证,心功能 III 级,心功能 IV 级,病情稳定的有症状患者,左室收缩功能异常,适用对象,次选（须先用ACEI）,首选（与利尿剂合用）,使用次序,-阻滞剂,ACE抑制剂,ACEI：心力衰竭治疗的金标准,心功能IV级的患者（与上述药物合用）,螺内酯,第二线,严重咳嗽不能耐受ACEI的有症状患者*,AIIRA,严重肾功能不全而禁用ACEI / AIIRA*,硝酸盐 + 肼屈嗪,第三线,与上述药物合用改善症状；快速房颤,次选,地高辛,病情稳定的轻、中度心力衰竭患者,次选,阻滞剂,有液体潴留证据的有症状心力衰竭患者,首选,利尿剂,左室收缩功能异常（LVEF40%）,首选,ACEI,第一线,适应证,优先权,药物,档次,* 其疗效尚未在随机临床试验中得到证实,Am J Cardiol 1999, 83:1A-38A BMJ 2000, 320:428-31 BMJ 2000, 320:495-8,左心室功能异常的治疗方案,评价左心室功能（超声心动图，LVEF40% ）,有症状,无症状,襻利尿剂 + ACE 抑制剂,ACE 抑制剂,病情稳定：考虑 阻滞剂,持续存在心衰症状 调整襻利尿剂剂量 地高辛 小剂量螺内酯（25mg qd） 襻利尿剂 + 噻嗪类利尿剂 硝酸盐 + 肼屈嗪,心房颤动 地高辛 阻滞剂（若尚未用） 华法令 电复律 胺碘酮,心绞痛 阻滞剂（若尚未用） 硝酸盐 长效钙拮抗剂 冠状动脉血运重建,Millane T, et al. BMJ 2000, 320(7234):559-62,证据确凿：ACEI是心衰治疗金标准,试验众多，结果一致，国内国外都有资料 疗效覆盖心力衰竭四大治疗目标、短期/长期治疗目标 显著降低死亡率 治疗效益覆盖 I、II、III、IV 级心功能异常的患者 短期奏效，长期有效，独立起效 显著降低心力衰竭发生率/心力衰竭恶化住院率 预防效益覆盖一级预防、二级预防 预防心肌初次损伤、再次损伤，减慢损伤进展过程 显优势横向比较，遇挑战成功守擂 ACE抑制剂仍然是治疗慢性心力衰竭的首选药物,肾素-血管紧张素-醛固酮系统,内分泌功能包括水钠潴留/ 血管收缩 血管容量减少/ 器官灌注不当时激活：保护循环完整 组织损伤时适应/ 修复反应： A组织分子信号通道 A和醛固酮所提供的保护循环完整/ 组织修复短期效益以引起长期病理生理改变(不当适应)为代价： 增加体循环血管阻力、循环充血、心肌纤维化、心肌肥厚、内皮功能异常、斑块破裂、纤溶活性减低 RAAS的组织活性（旁分泌和自分泌功能）,Francis GS. N Engl J Med 2000, 342(3):201,血管紧张素转换酶的作用,二价的二肽羧基金属肽酶：以与膜结合形式存在于内皮细胞、上皮或神经上皮细胞、脑组织；以可溶形式存在于血液和多种体液中 切除Ang I、缓激肽、其他短肽类C 端的二肽 使Ang I 降解为有活性的Ang * 降解缓激肽（又称激肽酶） 降解P 物质、脑啡肽和神经降压素 * Ang 也可经非ACE调节途径而形成,激肽原 血管紧张素原 激肽释放酶 肾素 缓激肽 Ang ACE 无活性肽类 Ang ,血管扩张尿钠排泄,血管收缩钠水潴留,ACE 调节Ang与缓激肽作用的平衡,ACE催化Ang形成的后果,直接作用于血管平滑肌的强力血管收缩剂 刺激去甲肾上腺素释放 刺激醛固酮、抗利尿激素分泌和肾血管收缩，导致钠水潴留 促进细胞移行、增生、肥厚、纤维化和凋亡 血管收缩+容量负荷增加+心肌氧耗量增加+细胞水平作用心肌功能异常 心肌功能异常RAA系统/交感神经系统,ACE催化缓激肽降解的意义,特定组织或器官中，引起平滑肌收缩（如尿道和回肠）、增加血管壁渗透性、增加粘膜分泌 血管内皮中刺激花生四烯酸代谢产物、一氧化氮和内皮源性超极化因子生成，引起血管扩张 在肾内通过直接肾小管作用引起尿钠排泄 ACE调节着肾素-血管紧张素系统与激肽释放酶-激肽系统作用之间的平衡,ACE抑制剂的作用机制(1),减少Ang形成减轻血管收缩和钠水潴留 抑制缓激肽的降解增高血循环中缓激肽水平、增强其作用（血管扩张和尿钠排泄） Ang水平增高，可降解成Ang 1-7，也可通过非ACE调节途径形成Ang Ang 1-7是新发现的一种强力血管扩张物质 改变其他血管活性物质如P 物质的形成/ 降解,ACE抑制剂的作用机制(2),除循环中肾素-血管紧张素系统外，还能抑制组织中、特别是血管床的肾素-血管紧张素系统 改善左室收缩功能异常及心力衰竭患者的血流动力学： 降低前负荷、后负荷、收缩期室壁张力 增加心排血量；心率无反射性增加 减轻功能性二尖瓣反流，治疗主动脉瓣关闭不全所引起 / 加重的左室收缩功能异常,ACE抑制剂的临床应用,广泛用于治疗高血压、心力衰竭和心肌梗死后左室收缩功能异常患者： 改善症状、改善生活质量、改善预后 延缓动脉粥样硬化的发生发展、逆转内皮功能异常、促进缺血预适应、改善凝血-纤溶系统平衡、显著减少糖尿病肾病患者的肾功能丧失,ACE抑制剂的研制历史,1965年：Ferreira从蛇毒里分离出能增强缓激肽作用的多肽类物质“缓激肽增强因子” 稍后：发现此肽类也能抑制ACE 转化A为A 1971年：Ondetti人工合成替普罗肽（teprotide），该药静脉注射能降低高血压患者的血压，但作用短暂，口服无效 1977年：Ondetti根据ACE底物的化学结构推测设计出ACE的活性部位模型 1981年：卡托普利口服制剂用于临床,ACEI分类：根据活性部分化学结构,巯基类：卡托普利、芬替普利、匹瓦普利、佐芬普利、阿拉普利。 巯基可清除自由基 / 影响前列腺素代谢 根据巯基耗尽假说，巯基类ACEI 似乎还有可能防止硝酸盐耐药性的产生 氧膦基类：福辛普利、塞拉普利 羧基类：依那普利、赖诺普利、雷米普利、贝那普利、培哚普利、喹那普利、西拉普利、群多普利、咪达普利、螺普利、地拉普利,ACEI分类：根据药代动力学特点,卡托普利类： 本身是活性药物，进入人体后又经历进一步代谢，产生有药理活性的二硫化物 前体药物： 本身无活性，须在肝脏内转变成有活性的二酸化合物（如咪达普利咪达普利拉） 水溶性、不经历代谢的化合物： 不须经过代谢即有活性，循环时不与血浆蛋白结合，以原形经肾脏排泄（赖诺普利、塞拉普利）,ACEI治疗心力衰竭：利尿剂合用,利尿剂可通过反应性高肾素血症刺激Ang 的生成，ACEI 减少Ang 形成 ACEI 有引起高钾血症危险，利尿剂促进排钾 ACEI 能增强利尿剂的钠利尿作用 加用利尿剂能减少ACEI 剂量 大型临床试验中，ACEI 均和利尿剂(及地高辛等)合用,ACEI 防治心力衰竭的效果,ACEI治疗慢性心力衰竭：总结,减轻症状、改善运动、降低住院率 / 死亡率 左室收缩功能异常患者：防心衰、降死亡率 死亡率为终点的临床试验，涵盖无症状左室收缩功能异常到心功能IV级心力衰竭患者 左室收缩功能异常(LVEF35%或40%)患者，无禁忌症且能耐受，常规接受ACEI 治疗 小剂量开始，逐渐上调剂量，力争达到在临床试验中证实有效的目标剂量，维持长期治疗,ACE抑制剂的禁忌证 (1),绝对禁忌证： 早期用药过程中发生威胁生命的副作用（血管性水肿或无尿性肾功能衰竭） 孕妇 相对禁忌证： 血压很低（收缩压 3mg/dl） 双侧肾动脉狭窄/ 孤立肾伴肾动脉狭窄 血钾高（5.5 mmol/L）,改自：Packer M, et al. Am J Cardiol 1999, 83(2A):1A-38A,ACE抑制剂的禁忌证 (2),重度主动脉瓣狭窄/梗阻型心肌病也是相对禁忌证？ 处在心原性休克边缘、须要静脉滴注升压药来支持的低血压患者，首先应积极治疗泵衰竭，待病情稳定后再考虑ACE抑制剂,改自：Packer M, et al. Am J Cardiol 1999, 83(2A):1A-38A,ACEI治疗心力衰竭：开始和维持,小剂量开始（卡托普利 6.25mg bid/tid、依那普利 2.5mg bid或赖诺普利 2.55.0mg qd ,咪达普利2.5mg-10Mg qd），在患者能很好耐受情况下，逐渐增大剂量，直至目标剂量 剂量上调速度视各例患者具体情况决定 开始ACEI 治疗前，利尿剂剂量调至最佳状态 开始治疗后12周内检查肾功能和血钾，定期复查 临床试验中，ACEI 维持剂量并不根据患者对治疗的反应，按既定方案逐渐增加到试验前已经确定的目标剂量,ACE抑制剂的副作用,与血管紧张素系统被抑制有关的副作用，如低血压、肾功能恶化和钾潴留 与激肽系统被强化有关的副作用，如咳嗽和血管性水肿 其他类型副作用包括皮疹和味觉障碍等 Packer M, et al. Am J Cardiol 1999, 83(2A):1A-38A,ACEI副作用：低血压,ACEI治疗的心力衰竭患者几乎都有不同程度的血压下降，通常不伴症状 ，大多数患者能很好耐受 无症状收缩压降低（甚至90 mmHg）不是停药指征 伴肾功能恶化、视力模糊或晕厥的低血压最常发生在 开始治疗或调高剂量的最初几天内 肾素-血管紧张素系统激活最显著的患者（临床特点为存在明显低钠血症，或最近快速利尿）易发生早期低血压反应 先用小剂量短效制剂如卡托普利 6.25mg，并严密监测血压。暂停利尿剂12天，有可能增加安全性,ACEI副作用：肾功能恶化(1),以肾灌流量降低为特征的状况下（严重心力衰竭或双侧肾动脉狭窄），肾小球入球小动脉压力降低，肾小球滤过率依赖由A调节的出球小动脉收缩状况 ACEI 减少A、增加缓激肽，可引起选择性出球小动脉扩张肾小球滤过率降低 / 可逆性肾功能不全 用药后肌酐水平增高0.51.0 mg /dl时，可能肾小球出球小动脉扩张而不是肾脏损害 最依赖肾素-血管紧张素系统来支持其肾内稳态的患者（心功能IV级或低钠血症），发生氮血症危险最大,ACEI副作用：肾功能恶化(2),减少利尿剂剂量和暂时放松钠盐摄入量限制，使体内钠储备量增加后，肾功能通常能够改善，一般不须停止ACEI 的治疗 如患者因严重液体潴留无法减少利尿剂剂量，则应征得患者同意，在忍受轻、中度氮血症的的情况下维持ACE抑制剂治疗 为了保持无充血症状，某些严重心力衰竭患者可能不得不在血尿素氮50mg/dl 和肌酐3mg/dl的肾前性氮血症情况下继续使用ACEI,ACEI副作用：肾功能恶化(3),血清肌酐水平轻度增高不是停用ACEI 的指征，特别是如果尿素或肌酐清除率的下降并未引起症状、尿钠排泄量并未减少（用或不用利尿剂时） 动脉灌注压维持适当情况下，血清肌酐增高1倍以上时可考虑减少ACEI 剂量，或用其他血管扩张剂代替,ACEI副作用：肾功能恶化(4),血尿素氮或肌酐水平增高本身不是禁用ACEI指征。原有肾功能不全患者虽然更容易发生肾功能恶化或高血钾，但仍有必要试用小剂量的ACEI。此时福辛普利可能较合适，其他制剂须根据肌酐清除率调整剂量。 在很多原发性肾脏疾病的患者中，ACEI 能改善肾功能或减慢肾功能恶化的进程,ACEI副作用：咳嗽(1),Israili收集1992年前400多篇文献， 使用ACEI患者咳嗽发生率为0%39% 多数5%20% 1000例的10项研究中，咳嗽发生率1%7% 亚洲华人人群中，有咳嗽发生率44%的报道 女性咳嗽发生率明显高于男性 心力衰竭患者中咳嗽常见 SOLVD治疗试验，安慰剂组31% / 依那普利组37% SOLVD预防试验，安慰剂27.3% / 依那普利33.8%,ACEI的药物相互作用,与钾盐或保钾利尿剂同用，引起高钾血症 用利尿剂患者对ACEI的低血压作用特别敏感 非类固醇类抗炎药可减弱ACEI的抗高血压、抗心力衰竭效益；阿斯匹林还通过阻断由激肽调节的前列腺素合成，减弱ACEI 治疗心衰时的血流动力学作用 多数专家认为，阿斯匹林与ACEI 存在不利相互作用的资料尚不充分，目前没有必要改变这两类药物经常同时使用的临床做法,ACEI治心衰：临床应用现状(1),治疗心力衰竭/左室收缩功能异常，效益公认 医疗中心/教学医院中，心力衰竭患者的ACEI使用率及其推荐剂量使用率已明显增加 总体而言，ACEI使用率仍然太低 在美国，应使用ACEI 的患者仅3050%正在使用 ACEI 所用剂量常常明显低于目前推荐剂量 ACEI 使用不足的原因大多数并非耐受性问题,ACEI治心衰：临床应用现状(2),缺乏证据的想法/做法 某些患者（如血压偏低或轻度肾功能不全）副作用危险太大，应常规避免使用ACEI ACEI治疗过程中发生轻度无症状性血压降低或肾功能异常的患者，应立即停药 小剂量和大剂量同样有效，可减少副作用 剥夺患者通过ACEI 治疗得益的机会,ACEI治心衰：临床应用现状(3),基线血压偏低或治疗后血压降低的患者，对ACEI治疗的反应，同基线血压不低或治疗后不降低的患者一样好 治疗前肾功能不全或在治疗过程中肾功能一度恶化者，ACEI治疗后的死亡率降低幅度，与治疗前肾功能正常或在治疗过程中肾功能维持正常的患者一样大,咪达普利在心衰患者中的应用,心衰的四个阶段,51,肥胖 糖尿病,高血压,LVH,MI,CHF,死亡,Vasan RS, et al. Arch. Intern. Med. 156: 1789-1796, 1996,舒张功能 异常,收缩功能 异常,LVH：左室肥厚 MI：心梗 CHF：心衰,亚临床 左室功能障碍,高血压导致心衰与死亡的发展进程,吸烟 血脂异常,左室重构,心衰,时间, 数年,时间, 数月,阶段A,阶段B,阶段C,阶段D,52,达爽长效降压，24h平稳降压,S.Suzuki et al :J.Clin.Ther.& Med.69：636，1992,S.B.P,100,90,80,70,60,50,110,服药前,服药后 MeanSD（n10）,D.B.P,Subjects: 10 Patients with Essential Hypertension Dosase:Imidapril 10mg Once a Day After Breakfast Duration:5-14Days,53,LVMI(g/m2),达爽显著降低左室肥厚患者LVMI,LVMI：左室重量指数 15例原发性高血压伴左室肥厚患者，给予达爽治疗6个月,Hypertens Res. 2000 Jul;23(4):317-22.,54,P0.01,咪达普利对血浆MMP-2和MMP-9活性的抑制作用，减弱对急性心肌梗死患者左室重构，它的效果相当于依那普利。咪达普利可用于预防急性心肌梗死患者左室重构（部分是因为抑制了MMP）,左心室收缩容积指数,左心室舒张末期容积指数,咪达普利预防心肌梗死患者的左室重构,J Cardiovasc Pharmacol 63;6.2014,55,达爽显著增加心衰患者运动耐量,-10,-5,0,5,10,1,2,3,4,安慰剂,PWC110（Watt）,J Am Coll Cardiol 32 :1811 (1998),(n=62),(n=65),(n=57),(n=60),达爽5mg,达爽2.5mg,达爽10mg,对象 ： NYHA II-III（EF0.45）,p0.05 vs 安慰剂,PWC：physical working capacity 运动耐量,56,达爽显著增加心梗患者左室射血分数,入选40名高血圧合并急性心梗发作12小时内的患者，分别给予安慰剂和咪达普利， 观察心功能变化，研究周期为2周,P0.01,左室射