免疫学b细胞介导的体液免疫应答课件

2019/4/11,1,13章 目的与要求：,掌握： 细胞对TD抗原免疫应答的基本过程； 细胞识别抗原的特点；细胞活化信号要求； 体液应答的一般规律及其意义； 熟悉细胞对TI抗原的应答； 了解B细胞的分化成熟、增殖和分化的特点。,2019/4/11,2,B淋巴细胞介导的体液免疫应答 B cell mediated immune response,2019/4/11,3,BCR复合物特异性识别抗原（TD/TI-Ag）阶段； B细胞活化、增殖和分化阶段； 抗原特异性抗体的产生及效应阶段。,过程（三个阶段）：,抗体,浆细胞,B细胞,抗原,+,2019/4/11,4,第一节 B细胞对TD抗原的免疫应答,四、B细胞在生发中心的分化成熟,三、B细胞的增殖和终末分化,二、B细胞活化需要的信号,一、B细胞对TD抗原的识别,1个中心；2个信号；3个阶段,2019/4/11,5,B细胞通过BCR特异性识别抗原，与TCR不同的是：,一、B细胞对TD抗原的识别,种类多： 构象多： 限制少：,2019/4/11,6,二、B细胞活化需要的信号,B细胞的活化第一信号：抗原特异性信号,细胞因子的作用：参与充分活化、增殖,B细胞的活化第二信号：协同刺激信号,B细胞活化的双信号理论,2019/4/11,7,第1信号,B,第一信号：BCR/Ig/Ig + 抗原肽,第二信号：CD40 CD154,B细胞活化的双信号理论,Ag,2019/4/11,8,促进B细胞进入细胞周期进行增殖分化； 上调B细胞表达B7分子，增强对Th细胞的激活； 促进生发中心及抗体类别转换； 诱导记忆性B细胞的分化。,协同刺激信号的作用,T细胞是B细胞的终身保姆！,SCID小鼠,B Cell,BCRIg/,B 细胞和Th细胞间的作用,Th Cell,Th活化,B细胞活化,2019/4/11,10,Th细胞的辅助作用发生于外周淋巴器官的什么位置？,T细胞和B细胞定居在外周淋巴组织的不同部位； T细胞和B细胞的接触机会很小：10-810-12。,A1：B细胞主要从血液中俘获可溶性抗原,A2：选择在T、B细胞共同的必经之路上相遇,A3：分化成为浆细胞分泌抗体并形成记忆,2019/4/11,11,淋 巴 结 的 基 本 结 构,HEV,髓质淋巴窦,皮质淋巴窦,毛细血管,小梁,输入淋巴管,输出淋巴管,静脉,动脉,髓索,生发中心,髓质,被膜,T、B细胞相互作用的部位,在外周淋巴器官，B细胞位于皮质区，T细胞位于副皮质区,B细胞和T细胞均通过副皮质区的HEV进入淋巴结,B细胞和T细胞在副皮质区接触的机会最大,B细胞的活化及生发中心的形成,2019/4/11,13,四、B细胞在生发中心的分化成熟,在T区停留数天（约需1周）后，B细胞进入浅皮质区，形成生发中心。 分裂增殖的B细胞称为生发中心母细胞，其分裂产生的子代细胞称为生发中心细胞。 生发中心的结构： 冠状带：不分裂增殖的B细胞。 明区：生发中心细胞，众多滤泡树突状细胞。 暗区：生发中心母细胞，少量的滤泡树突状细胞。,冠状带： 不增殖的B细胞,明区： 生发中心细胞 较多的网状细 胞、M、FDC,暗区： 生发中心母细胞,生 发 中 心,2019/4/11,15,串珠样小体（Iccosome）：FDC的树突表面高表达CD21、FcR。抗原抗体复合物（IC）借助C3d结合CD21，Fc段结合FcR，形成串珠样小体。 B细胞可内化串珠样小体，维持免疫记忆。,FDC与免疫记忆,2019/4/11,16,2019/4/11,17,生发中心中B细胞的命运,绝大部分凋亡； 部分在抗原刺激、T细胞的辅助下继续发育，发生以下变化： 体细胞高频突变和Ig亲和力成熟； Ig的类别转换； 浆细胞的形成； 记忆性B细胞的产生。,2019/4/11,18,1、体细胞高频突变（somatic hypermuation） 生发中心母细胞V区基因上的点突变，在其分裂的过程中发生； 突变率极高约为1/1000； CDR3最易发生突变； 筛选出表达高亲合力BCR的B细胞； 同时导致了Ig亲和力成熟。,（一） 体细胞高频突变和Ig亲和力成熟,2019/4/11,19,2、Ig亲和力成熟（affinity maturation）,在抗体应答过程中，尤其是再次免疫应答后亲和力逐渐提高的现象，是抗原对高频突变细胞选择的结果。 再次应答:少量抗原优先结合高亲和力BCR相应B细胞克隆扩增产生高亲和力的抗体。,2019/4/11,20,2、Ig亲和力成熟（affinity maturation）,抗体亲和力成熟示意图,2019/4/11,21,（二） Ig的类别转换（Ig class switching）,可变区相同而Ig类别发生变化的过程，亦称为同种型转换（isotype switching） ； IgMIgG、IgA、IgE，抗体的V区不发生改变。,2019/4/11,22,- B细胞在免疫应答中首先分泌IgM，但随后即可产生IgG、IgA或IgE，其Ig V区不发生改变，即为能够结合同一抗原的不同抗体类型。,- 在抗原诱导下发生，并接受T细胞分泌的细胞因子调节。,（二） Ig的类别转换（Ig class switching）,2019/4/11,23,2019/4/11,24,（三）浆细胞的形成,抗体形成细胞（ Antibody Forming Cell ， AFC ）; 能分泌大量抗体，不再表达BCR和MHC类分子，因此不能再与抗原起反应，也失去与Th相互作用的能力。,抗体,浆细胞,B细胞,2019/4/11,25,（四）记忆性B细胞（Memory B cell，Bm）的产生,生发中心的B细胞发育而成； 再次与同一抗原相遇时可迅速活化产生大量Ab； 表达高水平CD27和CD44。,2019/4/11,26,Bm的产生机制,抗原的持续刺激：FDC借助FcR和CR捕获Ag-Ab，持续刺激B细胞，使之形成记忆B细胞； 抗凋亡因子的表达：Bcl-2拮抗FasL/Fas等介导的凋亡信号。,2019/4/11,27,sIg,浆细胞,Ig,Ig,sIg,记忆性细胞,summary：细胞在生发中心的变化,2019/4/11,28,B细胞活化、移入 滤泡、形成生发中心,B细胞增殖,抗体V基因的体细胞高频突变,B细胞识别FDC表面的抗原、高亲和力B细胞的选择,未结合抗原的细胞死亡,2019/4/11,29,未结合抗原的细胞死亡,类别转换、记忆细胞或浆细胞的产生,B细胞识别FDC表面的抗原、高亲和力B细胞的选择,2019/4/11,30,抗体参与免疫应答的四种方式： 通过中和作用阻止病原体和靶细胞的结合，中和细菌毒素的毒性作用 调理作用 ADCC作用 参与补体的溶菌溶细胞作用，形成抗原-抗体-补体复合物，通过经典途径激活补体，导致细菌或细胞的溶解。,抗体：介导体液免疫应答,2019/4/11,31,第二节 B细胞对TI抗原的免疫应答,TD-Ag：蛋白质抗原，如病原微生物、血细胞和血清蛋白等。 TI-Ag：细菌细胞壁、荚膜多糖、鞭毛、脂多糖等； TI抗原活化B细胞不需要Th细胞的帮助。,2019/4/11,32,TI-1和TI-2抗原,LPS,LPS 受体,多效价抗原,TI-1 抗原,TI-2 抗原,信号转导,信号转导,B 细胞,BCR,BCR,2019/4/11,33,（一）B细胞对TI-1抗原的免疫应答,通常称为B细胞丝裂原，如LPS。 可活化成熟和非成熟B细胞。 高浓度可诱导多个B细胞克隆增殖分化，低浓度只能激活有相应BCR的B细胞克隆增殖分化。 无需Th预先致敏与扩增，产生的抗体以IgM为主，在抗胞外病原体感染中发挥重要作用。 不能诱导Ig类别转换、抗体亲和力成熟及记忆B细胞形成。,2019/4/11,34,（一）B细胞对TI-1抗原的免疫应答,2019/4/11,35,（二）B细胞对TI-2抗原的免疫应答,具有高度重复性结构，如细菌胞壁、荚膜多糖、鞭毛等； 只能激活成熟的B-1淋巴细胞； 抗原表位密度起决定作用。 意义： 多数胞外菌有胞壁多糖，能抵抗吞噬细胞的吞噬杀伤。 5岁以下的幼儿缺乏B-1细胞，易感染含有TI-2抗原的病原体。,2019/4/11,36,TI 抗原诱导的体液免疫应答的特点,无需Th细胞的辅助； 只产生IgM类抗体，无Ig的类别转换； 不引起细胞免疫应答； 不形成记忆性B细胞，无再次应答反应。,2019/4/11,37,B细胞对TI抗原应答的意义,在抗胞外病原体感染中发挥重要作用。此类应答不需要T细胞的辅助，可以迅速发生。 具有荚膜多糖的细菌能够抵抗吞噬细胞的吞噬作用，逃避M的破坏，还可阻止M对抗原的加工。B细胞对TI抗原的应答使得机体能够对这一类病原体产生迅速的特异性应答。,2019/4/11,38,TD 抗原和TI 抗原的异同,2019/4/11,39,第三节 体液免疫应答的一般规律,根据抗原进入体内的时间和次数分为： 初次应答（primary response）：特定抗原初次刺激机体所引发的应答。 再次应答（secondary response）：初次应答中所形成的记忆淋巴细胞再次接触相同抗原刺激后可迅速、高效、持久、特异的应答，亦称回忆应答。,2019/4/11,40,（一）初次应答,潜伏期（lag phase）：数小时数周 抗原刺激后至血清中能检测到特异性抗体的阶段。 对数期（log phase） 抗体成指数增长。 平台期（plateau phase）：数天数周 抗体浓度基本不变。 下降期（decline phase）：数天数周 抗体合成率小于降解速度，浓度缓慢下降。,2019/4/11,41,（二）再次应答,潜伏期短，大约为初次应答潜伏期的一半； 抗体浓度增加快，快速到达平台期，平台期高； 抗体维持时间长； 诱发再次免疫应答所需抗原剂量小； 初次应答主要产生低亲和力的抗体IgM； 再次应答主要产生高亲和力的抗体IgG。,2019/4/11,42,初次免疫,再次免疫,0 7 14 21 28 7 14 21,100000 10000 1000 100 10 1 0,IgG,IgM,免 疫 天 数,血清抗体滴度（Log）,再次免疫应答的规律,2019/4/11,43,初次应答和再次应答的特点比较,2019/4/11,44,研究抗体产生规律的意义,证明适应性免疫应答具有记忆性； 疫苗接种的理论基础： 疫苗接种或制备免疫血清：采用再次或多次加强免疫，以产生高滴度、高亲和力的抗体。 疾病诊断： IgM产生早，消失快，多用于疾病的早期诊断。,2019/4/11,45,体液免疫应答的定义； B细胞活化的信号要求（双信号理论）； B细胞对TD抗原应答的基本过程； 体液免疫应答的基本规律及其意义。,掌 握 内 容,二次应答,2019/4/11,47,Immune response is Two-Edged Sword ! Immunity is not always what we want!,负性应答,耐受自身成分,正性应答,清除病原体,VS,生理性应答,病理性应答,超 敏 反 应,免