癌痛管理刘宇课件

癌 痛 管 理,重庆医科大学附属第一医院药学部 临床药学 刘宇 ,病例资料（1）,现病史(1) 患者，男性，58岁。 因“右肺小细胞癌伴多发骨转移综合治疗10月余”入院。 患者2014年5月出现胸痛、痰中带血，2014年7月于我院行纤维支气管镜组织活检确诊右肺小细胞低分化癌。后患者在外院行化疗4周期（具体方案不详），化疗结束后复查胸部CT提示肺部块影、肿大淋巴结等较前无明显变化。 患者于2014年12月入我院肿瘤科行肺部及纵膈淋巴结病灶放疗，放疗期间患者诉胸背部疼痛，行全身骨显像提示左、右后第7肋、右坐骨异常放射性浓聚，考虑肿瘤性骨转移可能，先后予帕米磷酸二钠治疗5次及EP方案（依托泊苷+顺铂）化疗2周期，后患者未按期返院，于院外自行服用中药治疗。,现病史(2) 2015年2月，患者无明显诱因出现后腰隐痛不适，自行服用氨酚羟考酮片（泰勒宁）治疗后疼痛可缓解（具体剂量不详），其后腰痛逐渐加重，并出现右侧下肢乏力，酸软不适，服用氨酚羟考酮片后疼痛无明显改善。患者于2015年3月复查全身骨显像，提示新增L3异常放射性浓聚，后行EP方案化疗1周期及L3椎体及骨盆病灶区放疗，治疗后患者疼痛有所减轻，但出现度骨髓抑制，后未再行治疗。 近1月，患者腰部疼痛进行性加重，且出现右侧髋部疼痛，并伴咳嗽、咳痰、咽部异物感，为行止痛治疗于2015年6月入我院。,病例资料（2）,诊疗过程 第1天：按肿瘤科常规护理，完善相关检查，给予曲马多缓释片 100mg，q12h联合氨酚羟考酮片1片，prn止痛治疗。 第3天：患者疼痛稍有缓解但仍不能忍受，加用芬太尼透皮贴剂 4.2mg，q72h，其余治疗同前。 第6天：患者仍诉疼痛明显。再次加用芬太尼透皮贴剂8.4mg， q72h，其余治疗同前。 第7天：患者仍诉疼痛缓解不明显。,病例资料（3）,问 题,患者疼痛控制不佳的原因？,第一部分,癌痛管理概述,IASP1994年的疼痛定义：“是一种与现实的或潜在的组织损伤相关的，感觉/情绪不愉快的体验，或与这些损伤相关性的描述”。 疼痛应当被视作一种个体的体验，因此它是主观的。 同时由于它常常令人不愉快，因此也是一种情绪体验。 IASP：International Association for the study of pain,疼痛的定义,疼痛的分类（1）,按照病理生理机制 伤害感受性疼痛：有害刺激作用于躯体或脏器组织，使该结构受损而导致的疼痛。 躯体痛：能精确定位，刀割样、搏动性或者压迫性疼痛。 内脏痛：定位不够准确、弥漫性疼痛、酸痛、绞榨痛。 神经病理性疼痛：由于外周神经或中枢神经受损，痛觉传递神经纤维或疼痛中枢产生异常神经冲动所致。表现为刺痛、烧灼样痛、放电样痛、枪击样疼痛、麻木痛。具有自发性疼痛、触诱发痛、痛觉过敏和痛觉超敏。,疼痛的分类（2）,按照疼痛持续时间 急性疼痛：疼痛存在，少于2月 慢性疼痛：持续3个月或以上 疼痛程度与组织损伤程度可呈分离现象；可伴有痛觉过敏、异常疼痛、常规止痛治疗疗效不佳等特点。 慢性疼痛的发生，除伤害感受性疼痛的机制外，还可表现为神经病理性疼痛机制（伤害感受器过度兴奋、受损神经异位电活动、痛觉传导中枢敏化、离子通道和受体表达异常、中枢神经系统重构等。 癌症疼痛大多表现为慢性疼痛。,癌痛的原因,癌痛的原因,躯体因素,社会-心理因素,癌症本身引起 78.2%,癌症治疗有关8.2%,与癌症有关6%,与癌症无关7.2%,癌肿压迫，骨、神经、内脏、皮肤、软组织的浸润和转移,手术后：手术切口疤痕，神经损伤,化疗后：栓塞性静脉炎、中毒性周围神经病变,放疗后：局部损害、周围神经损伤纤维化,衰弱、不动、便秘、褥疮、肌痉挛等,骨关节炎、动脉瘤、糖尿病性末梢神经痛,恐惧、焦虑、抑郁、愤怒、孤独,疼痛是最常见的癌症相关症状之一，也是患者最恐惧的症状之一。 癌症疼痛可能发生在癌症的各个阶段，影响患者的治疗及生活质量:新诊断的癌症患者中大约有1/4出现疼痛，正在接受治疗的患者有1/2伴有疼痛，进展期患者大约3/4伴有疼痛。 疼痛不仅严重影响病人的生活质量，而且引起机体应激反应，影响 各个器官系统的功能状态，致使病情恶化。,癌痛管理的重要性,1. 药物干预对中重度晚期癌痛患者生活质量影响的临床研究J中国肿瘤外科杂志，2014，6（6）：363-366 2. Taking action to ease suffering：advancing cancer pain control as a health care priority JCA:A Cancer Journal for Clinicians，2009，59(5)：285-289 3. 癌痛病人生活质量状况及其相关因素研究J中国护理管理，2012，12（2）：25-28,癌痛管理的发展历程（1）,1982年 WHO： 2000年“Freedom from Cancer Pain” 1986年 WHO发布 癌症阶梯止痛治疗原则 2001年 第二届亚太地区疼痛控制研讨会: 消除疼痛是基本人权 2002年 第十届国际疼痛大会上达成共识： 疼痛列为第五生命体征,1990年 我国开始推行三阶梯癌痛治疗方案 2011年 我国发布癌症疼痛诊疗规范 2011年 我国启动“癌痛规范化治疗示范病房”评审 明确了临床药师在癌痛管理中的职责 指出临床药师应负责提供专业化的止痛药物指导,癌痛管理的发展历程（2）,王薇等.北京市癌痛控制 20 年进步与挑战北京市多中心癌痛状况调查（FENPAI4090）. 中国疼痛医学杂志，2014，20（1）：5-12，17.,2010.12-2011.9北京地区 11 家医院477 例患者和217名医生的调查结果,患者仍然在痛,我国癌痛控制状况,癌痛诊疗过程,癌痛管理原则（1）,总体原则 1.越来越多的证据证明生存情况与症状控制情况相关，疼痛管理有助于提高生活质量，疼痛管理是肿瘤治疗的重要组成部分； .镇痛治疗方案的确定需要综合考虑患者症状，以及癌症治疗本身复杂的药物治疗方案； .可能需要多学科团队； .必须提供心理支持； .具体的教育材料必须提供该患者及其家属； .考虑到疼痛给患者及其家人造成的多方面的“痛苦”，在处理这些问题时，需要尊重文化差异。,NCCN成人癌痛指南，version1.2014,评估原则 1. 所有患者每次随访时都必须进行疼痛筛查； 2.疼痛强度必须量化，疼痛性质必须由患者进行特征描述； 3.患者如果出现新的疼痛，就必须进行疼痛综合评估； 4.疼痛评估不仅仅是基于疼痛量表，而且应包括患者描述的疼痛性质、爆发痛、对疼痛的干预处理情况、患者对疼痛治疗的反应（舒适度、满意度、功能改善、与疼痛治疗相关的特殊情况）,癌痛管理原则（2）,NCCN成人癌痛指南，version1.2014,管理/干预原则 1. 疼痛管理的目标是提高患者舒适度、改善功能状况，兼顾患者安全； 2. 由于大部分患者合并有多重的病理生理发病机制，因此需要对他们进行综合的疼痛管理； 3. 预防止痛药物副反应，尤其是阿片类药物所致便秘是有效地疼痛管理的关键； 4. 及时处理疼痛相关的肿瘤急症； 5. 持续性癌痛通常需要规则的基础镇痛药和额外的处理爆发痛的药物。,NCCN成人癌痛指南，version1.2014,癌痛管理原则（3）,再评估原则 1.固定随访时间进行疼痛再评估，以确保镇痛方案的最大临床获益和最小副作用。,NCCN成人癌痛指南，version1.2014,癌痛管理原则（4）,第二部分,癌痛的筛查及评估,癌痛的筛查及评估（1）,基本原则：常规、量化、全面、动态 常规：主动询问癌症患者有无疼痛 量化：使用评估量表（见后） 全面： 疼痛部位、程度、时间（持续性、间歇性） 疼痛类型或性质（躯体痛、内脏痛、神经病理性） 可能改变疼痛的因素 病程长短 疼痛治疗史（既往药物、疗效、不良反应等） 重要器官功能情况、心理精神情况、家庭及社会支持情况等 既往史(精神病史、药物滥用史、酒精依赖) 动态：反复评估,疼痛的筛查及评估（2）,疼痛强度的量化评估方法 数字分级法（NRS） 根据主诉疼痛程度分级法（VRS） 视觉模拟法（VAS） 面部表情疼痛评分量表法（脸谱法）,数字分级法(NRS),疼痛的筛查及评估（3）,根据主诉疼痛程度分级法（VRS） 0级：无痛； 级(轻度)：有疼痛但可忍受，能正常生活，睡眠不受干扰 级(中度)：疼痛明显，不能忍受，要求用止痛剂，睡眠受干扰； 级(重度)：疼痛剧烈，不能忍受，睡眠受严重干扰，可伴有自主神经紊乱或被动体位。,疼痛的筛查及评估（4）,视觉模拟法(VAS),划一长线（一般长为10cm），一段代表无痛，另一段代表剧痛，让患者在线上的最能反应自己疼痛程度之处划一交叉线。,由评估者根据患者划的位置测算其疼痛程度。,疼痛的筛查及评估（5）,面部表情疼痛评分量表法（脸谱法）： 用于儿童和弱智的成年人,无痛 轻微疼痛 轻度疼痛 中度疼痛 重度疼痛 剧痛,疼痛的筛查及评估（6）,疼痛的筛查及评估（7）,注意事项 相信患者主诉 重点评估最近24小时内患者最严重、最轻的、平均的疼痛程度 全面评估是制定初始疼痛方案的基础,疼痛的筛查及评估（8）,注意事项 鉴别是否存在疼痛相关的肿瘤急症 骨折或即将发生的承重骨骨折 肿瘤侵犯神经所致的神经损伤 感染 肠梗阻、肠穿孔（急腹症） 颅内转移所致颅内高压,简明疼痛评估量表（BPI）,第三部分,癌痛的治疗,持续、有效缓解疼痛 改善躯体功能状况 降低疼痛及治疗所致心理负担 提高生活质量 限制药物不良反应,Goals of pain management are improved comfort, function,and safety -NCCN成人癌痛指南，version1.2014,一、癌痛治疗目标,疼痛强度 3 分或患者对镇痛效果满意 24小时爆发痛次数 3次 24小时内需要解救药的次数 3次,“取得良好的疼痛控制与可耐受的不良反应之间的平衡”,二、癌痛控制标准,病因治疗 对症治疗 药物镇痛治疗 非药物治疗 神经阻滞疗法及神经外科治疗,三、癌痛治疗方法,四、药物镇痛治疗,首选无创途径（口服、经皮）给药 按阶梯给药 按时给药 个体化给药 注意具体细节,基本原则,哪些患者适合使用经皮制剂？ -不能口服药物 -不适合口服药物 -从依从性考虑（社会心理因素） -不良反应难耐受需要药物转换 经皮制剂使用时机？ -已完成阿片剂量滴定 -疼痛控制稳定,无创给药,WHO三阶梯止痛治疗,按阶梯给药,如何正确理解三阶梯止痛治疗？,曲马多为弱阿片受体激动剂，有一些去甲肾上腺素和5-HT再摄取抑制作用，用于轻中度疼痛。每日最大剂量400mg仅用于肝肾功能正常的成年患者，老年患者（75岁）或伴有肝肾功能障碍的患者，为避免癫痫样惊厥的发生，推荐降低每日最大用药剂量。即使最大剂量（每次100mg,每天4次），曲马多的镇痛效果依然不如吗啡。,剂量换算表中删除了曲马多与其它药物的换算。,可待因本身无镇痛作用，约15%在肝脏脱甲基后变为吗啡（CYP2D6）；其镇痛作用约为吗啡的1/12-1/7，10-30%的人不能进行此代谢。 可待因止痛作用具有“天花板”效应，日限制剂量360mg（EAPC,欧洲共识）。,按时给药,即按照规定的时间间隔给药，无论给药当时病人是否发作疼痛，而不是按需给药。 保证疼痛连续缓解,按时给药是否必须按照药品说明书规定的时间间隔给药？,Cleve Clin J Med. 2011 ;78(7):449-464.,常用阿片类药物的镇痛作用时间,个体化给药,对麻醉药品的敏感度个体间差异很大，所以阿片类药物并没有标准用量 凡能使疼痛得到缓解并且副反应最低的剂量就是最佳剂量 个体差异明显 个体化选择药物 个体化滴定药物剂量,阿片类药物无“天花板”效应，理论上无上限剂量，癌痛控制不佳是否一定是剂量不足？,注意具体细节,用药效果及不良反应评估 药物不良反应处理策略 -预处理 -对症处理 -剂量调整、药物转换,五、吗啡剂量滴定概念,阿片类止痛药的疗效及安全性存在较大个体差异， 需要逐渐调整剂量，以获得最佳用药剂量， 称为 剂量滴定。,阿片剂量滴定的概念,癌症疼痛诊疗规范2011版,五、吗啡剂量滴定原则,对于未使用过阿片类药物的中、重度癌痛患者，推荐初始用药选择短效制剂，个体化滴定用药剂量，当用药剂量调整到理想止痛及安全的剂量水平时，可考虑换用等效剂量的长效阿片类止痛药。 对于已使用阿片类药物治疗疼痛的患者，根据患者疼痛强度，按照吗啡剂量滴定增加幅度参考标准要求进行滴定。 对疼痛病情相对稳定的患者，可考虑使用阿片类药物控释剂作为背景给药，在此基础上备用短效阿片类药物，用于治疗爆发性疼痛。,癌症疼痛诊疗规范2011版,吗啡剂量滴定增加幅度参考标准,五、吗啡剂量滴定剂量增幅标准,五、吗啡剂量滴定后维持用药,由吗啡即释片转换为长效制剂后维持用药， 同时备用吗啡即释片； 当患者出现爆发痛时，立即给予吗啡即释片解救治疗； 解救剂量为前24小时用药总量的10%-20； 每日解救用药次数大于3次时，应当将前24小时解救用药换算成长效制剂药按时给药； 如果出现不可控制的不良反应，疼痛强度4，应该考虑将滴定剂量下调25，并重新评价病情。,癌症疼痛诊疗规范2011版,五、吗啡剂量滴定武汉同济版,滴定药物：吗啡即释片 剂量等级：DL1 10mg、DL2 20mg、DL3 30mg、DL4 40mg 解救剂量：R 10mg 滴定方法： 初始剂量：正在使用阿片类药物治疗的患者，可以参考阿片类药物剂量转换表直接转换成吗啡即释片；初次使用阿片类药物的病人，将以DL1 (10mg)作为起始剂量开始药物滴定。 给药间隔：口服 q6h (预定给药时间)夜间睡眠时可延迟至患者睡醒后立即给药,五、吗啡剂量滴定武汉同济版,可在滴定后根据实际情况每小时或每二小时评估一次疼痛。 爆发痛与止痛效果不佳均视为“未控制的疼痛”。 第一次出现“未控制的疼痛”：给予解救剂量R，并根据原预定给药时间给药，剂量等级上升一级 第二次出现“未控制的疼痛”：立即给予剂量等级上升一级的药物，并重新制订新的预定给药时间。,通常需要2-3轮便可找到合适剂量， 超过4轮仍未找到合适剂量的，应考虑重新疼痛评估,六、吗啡剂量滴定武汉同济版,举 例 初始疼痛 NRS 8分，初次使用阿片类药物者。 第1剂给药时间为7am，故预定给药时间点为 1pm 、7pm、 1am（给药间隔6h） 7am DL1 10mg8am无“未控制的疼痛”1pm DL1 10mg 7am DL1 10mg8am第一次出现“未控制的疼痛” R 10mg9am未再出现“未控制的疼痛”1pm DL2 20mg 7am DL1 10mg8am第一次出现“未控制的疼痛”R 10mg9am 第二次出现“未控制的疼痛” DL2 20mg，并调整新的预定给药时间为3pm 第二天将前24h的全部用药剂量，取1/4为单次给予吗啡口服剂量，按照q6h给药，解救剂量为全部用药剂量的10%20%。 若疼痛控制良好可考虑更换为长效制剂。 通常需要2-3轮便可找到合适剂量， 超过4轮仍未找到合适剂量的，应考虑重新疼痛评估,五、吗啡剂量滴定浙江省肿瘤医院版,五、吗啡剂量滴定浙江省肿瘤医院版,五、吗啡剂量滴定浙江省肿瘤医院版,举 例 初始疼痛 NRS 8分，阿片未耐受者。 将全天总量转换为长效制剂 迅速控制疼痛，可能高估吗啡用量,五、吗啡剂量滴定浙江省肿瘤医院版,举 例 初始疼痛 NRS 8分，阿片耐受者，正在使用吗啡240mg/天。 将全天总量转换为长效制剂 迅速控制疼痛，可能高估吗啡用量,安全：可找到最适合的剂量 适用人群：老年患者 肝、肾功能不全的患者 经验给药后找不到合适剂量的患者 缓控释制剂滴定适合用于病情相对稳定的患者 弱化滴定是目前癌痛管理的趋势（特殊情况除外）,五、吗啡剂量滴定总结,阿片类药物剂量换算表,六、阿片类药物剂量转换（1）,阿片药物耐受患者多瑞吉的剂量确定,注意：若所需芬太尼剂量16.8mg，则需使用多片贴剂。, 2010 NCCN成人癌痛指南,六、阿片类药物剂量转换（2）,第四部分,癌痛的治疗药物,一、非甾体抗炎药(NSAIDS)（1）,NSAID的主要作用机制是抑制COX(环氧化酶)，从而减少花生四烯酸最终转化成前列腺素、前列环素和血栓素。 大多数NSAID可被完全吸收，肝脏代谢的首过效应可忽略不计，除了阿司匹林，所有NSAID具有高蛋白结合率，且分布容积较小。低白蛋白血症患者的血清游离药物浓度可能较高。 NSAID通过CYP-2C8、CYP-2C9、CYP-2C19和/或葡萄糖醛酸化进行各种肝脏转化。,一、非甾体抗炎药(NSAIDS)（2）,NSAID的半衰期各不相同，但一般可分为“短效”和 “长效”类。 短效：半衰期短于6小时，如布洛芬、双氯芬酸、酮洛芬和吲哚美辛 长效：半衰期长于6小时，如萘普生、塞来昔布、美洛昔康、萘丁美酮和吡罗昔康,NSAIDS特点： 具有解热、镇痛和抗炎作用 无耐药性和依赖性 镇痛剂量较抗炎所需剂低，而且镇痛作用存在天花板效应 在等效剂量下，不同药物的疗效在人群中是相似的，但也可表现出明显的个体差异。因此，如果患者使用一类NSAID治疗无效，采用其他类的NSAID替代是一个合理的选择。 不同于疗效，特定种类的NSAID具有独特的一些毒性。,一、非甾体抗炎药(NSAIDS)（3）,一、非甾体抗炎药(NSAIDS)（4）,主要的不良反应 血小板：抗血小板聚集及使凝集的血小板解聚，阿司匹林类药物为多见。 心血管：导致血栓性不良事件、心肌梗塞、中风的风险增加，对患有高血压、心力衰竭、心肌梗塞等心血管疾病或做过冠状动脉搭桥手术，则诱发心血管疾病的风险更大。COX-2抑制剂风险更高。 胃肠道：可至溃疡,消化不良、烧心、恶心、厌食、腹胀、腹泻，甚至胃出血，故有溃疡病史者不宜使用。 肾脏：可使肾血管收缩，血流量下降，肾滤过率下降，对敏感个体造成急性肾衰。 肝脏：长期大量使用水杨酸类药物可导致肝脏中毒性改变。,一、非甾体抗炎药(NSAIDS)（5）,对乙酰氨基酚及口服NSAIDs一览表,阿片类药物是治疗癌痛必不可少的药物,WHO(2000年)：在所有止痛治疗方法中，阿片类止痛药 是癌痛治疗必不可少的药物,二、阿片类药物（1）,任何痛觉都包括两方面，伤害性刺激的传入和机体对刺激做出的反应。 阿片受体激动剂对这两方面都有影响。 阿片药物与痛觉初级传入神经末梢的阿片受体结合，抑制末梢由于伤 害性刺激传入引起的致痛物质的释放而产生强大的镇痛作用。 同时缓解疼痛引起的紧张、焦虑情绪，减轻对疼痛的恐惧感，提高患 者对疼痛的耐受能力。,二、阿片类药物（2）,E：脑啡肽 SP：P物质,阿片受体是一种存在于细胞膜上的糖蛋白，属于G蛋白偶联受体。阿片药物与受体结合，活化了受体，由G蛋白介导，引起细胞内第二和第三信使系统功能的改变，出现药物在细胞水平的药理效应。 与疼痛刺激传入通路、痛觉整合和感受有关的脊髓胶质区、丘脑内侧、中脑导水管周围灰质等神经结构阿片受体的密度较高。 与情绪及精神活动有关的边缘系统及蓝斑核等脑区阿片受体密度最高。,二、阿片类药物（3）,激动药,喷他佐辛,阿片受体分型代表药物,拮抗药,激动- 拮抗药,纳洛酮,吗啡,芬太尼/哌替啶,地佐辛/丁丙诺啡,激动-拮抗,拮抗强度k,激动强度k,纳曲酮,二、阿片类药物（4）,阿片类药物的镇痛效能,无剂量极限性（天花板效应 并非所有类型的疼痛对阿片类药物都同样有效 比较有效：躯体痛和内脏痛 不太有效：神经病理性疼痛 长期应用阿片类治疗的病人可能需要额外增加镇痛药物用量来控制 突发疼痛 有些病人对其他疼痛治疗药物或方案反应更好 有些病人根本没有反应,二、阿片类药物（5）,阿片类药物常见的不良反应,Kalso E et al. Pain. 2004; 112: 372-380.,一个对15项随机安慰剂对照试验的Meta分析发现：服用阿片类药物的患者中，有41%出现便秘，32%出现恶心，15%出现呕吐。,3.6 (2.7-4.7) 2.7 (2.1-3.6) 3.3 (2.4-4.5) 6.1 (3.3-11) 2.8 (2.0-4.0) 2.2 (1.4-3.3) 1.5 (1.0-2.1) 0.8 (0.5-1.3),相对风险 (95% CI),二、阿片类药物（6）,Journal of Experimental & Clinical Cancer Research 2010, 29:67,芬太尼透皮贴剂与缓释型口服吗啡的比较,aRR 相对危险度;95%CI,95% 置信区间 显著性检验bp值 RR =1,二、阿片类药物（7）,瘙痒 尿潴留 肌痉挛、肌僵直 体温下降,二、阿片类药物（8）,阿片类药物其它的不良反应,呼吸抑制 过度镇静 瞻妄 认知功能障碍,副作用及其处理便秘,预防性用药 刺激性泻药大便软化剂（如，番泻叶多库酯钠，每日晨起2片；每天最多8-12片）。 阿片类药物加量时，泻药剂量也应增加。 维持足够液体摄入 维持足够膳食纤维摄入。复合物如美达施似乎不能控制阿片类药物诱发的便秘，不推荐使用。 如果条件允许，适当参加锻炼, 2010 NCCN成人癌痛指南 Journal of Palliative Medicine. 2008; 11(3): 492-501.,二、阿片类药物（9）,副作用及其处理便秘,如果出现便秘 评估便秘原因和严重程度 除外梗阻 治疗其他病因 根据需要调整大便软化剂或泻药剂量，以保证每12天 1次肠道非强制通便。 考虑辅助镇痛治疗以减少阿片类药物的用量, 2010 NCCN成人癌痛指南 Journal of Palliative Medicine. 2008; 11(3): 492-501.,二、阿片类药物（10）,副作用及其处理便秘,如果便秘持续性存在 重新评估便秘的原因和严重程度，排除肠梗阻。 检查是否存在粪便嵌塞 考虑增加其他药物，例如氢氧化镁，30-60 mL，qd；比沙可啶，2-3片，口服qd，或每日1次直肠栓剂；乳果糖，30-60 mL，qd；山梨醇，30 mL，每2小时3，然后prn，聚乙烯乙二醇（1瓶盖/8盎司水，口服每日2次）。 磷酸钠溶液、生理盐水或自来水灌肠 考虑使用胃肠动力药物（例如，甲氧氯普胺，10-20 mg 口服，每日4次） 如果晚期疾病患者使用阿片类药物出现便秘，泻药疗效不佳，可考虑甲基纳曲酮0.15 mg/kg，皮下注射，最多每日1次。 考虑通过神经轴索镇痛或神经毁损术来尽可能降低阿片类药物剂量, 2010 NCCN成人癌痛指南 Journal of Palliative Medicine. 2008; 11(3): 492-501.,二、阿片类药物（11）,副作用及其处理恶心呕吐,预防性措施 对于既往使用阿片类药物出现恶心的患者，强烈推荐预防性使用止吐药物。 评估其它原因（便秘、CNS病变、化疗、放疗、高钙血症）, 2010 NCCN成人癌痛指南 Journal of Palliative Medicine. 2008; 11(3): 492-501.,二、阿片类药物（12）,副作用及其处理恶心呕吐,出现恶心 考虑使用氟哌啶醇，0.5-1.0 mg口服，每6-8小时；或甲氧氯普胺，10-20 mg口服，每6小时prn。 如果按需给药方案时恶心无好转，则应按时给止吐药，1周后改为按需给药。 考虑加用5-羟色胺拮抗剂（例如，格拉司琼，2 mg口服qd，或昂丹司琼，8 mg口服每日3次，或多拉司琼100200 mg口服，或帕洛诺司琼300 g/kg静滴）。由于此类药物可引起便秘，务必谨慎使用。, 2010 NCCN成人癌痛指南 Journal of Palliative Medicine. 2008; 11(3): 492-501.,二、阿片类药物（13）,副作用及其处理恶心呕吐,恶心持续1周以上 重新评估恶心的原因和严重程度 考虑阿片类药物更替 更换几种阿片药物并采取上述措施后，恶心仍然存在 重新评估恶心的原因和严重程度 考虑通过神经轴索镇痛或神经损毁术来尽可能减少阿片类药物剂量, 2010 NCCN成人癌痛指南 Journal of Palliative Medicine. 2008; 11(3): 492-501.,二、阿片类药物（14）,副作用及其处理呼吸抑制,呼吸变深变慢，呼吸频率8次/分或SpO28次/分或SpO290%),二、阿片类药物（15）,副作用及其处理呼吸抑制,轻度镇静常可发生，如出现不能唤醒或昏迷应视为过度镇静并警惕呼吸抑制的发生 停药或减低药物剂量20以上 转换不同的阿片药物 使用中枢兴奋药物咖啡因100-200 g/6h或哌醋甲酯5-10g/6h,二、阿片类药物（16）,阿片类药物的副作用及其处理总结,预防恶心呕吐应于阿片类用药第一天开始 便秘终身不耐受，阿片类用药全疗程长期预防便秘 个体化滴定剂量避免出现过度镇静 备用呼吸抑制解救用药：纳洛酮,二、阿片类药物（17）,无论是原发性还是继发性的肝、肾功能不全，在使用阿片药物治疗癌痛时都会变得异常复杂：,1.Stephanie Harman. Cancer pain manegement using opioids in renal or hepatic dysfunction. Palliative Care ,Oct 10,2008 2.Sarah J.Johnson, et al. Opioid Safety in Patinets With Renal or Hepatic Dysfunction. Pain Treament Topic ,2007 Nov,二、阿片类药物（18）,肝肾功能不全时的药物选择,中国肿瘤2011 年第20 卷第4 期China Cancer,2011,Vol.20,No.4,二、阿片类药物（19）,常见阿片类药物在严重肝功能不全患者中的应用,中国肿瘤2011 年第20 卷第4 期China Cancer,2011,Vol.20,No.4 Current Drug Targets 2010, 11 752-758,二、阿片类药物（20）,常见阿片类药物在严重肾功能不全患者中的应用,常见阿片类药物在透析患者中的应用,中国肿瘤2011 年第20 卷第4 期China Cancer,2011,Vol.20,No.4,二、阿片类药物（21）,常见阿片类药物说明书禁忌症比较,：表示说明书无禁忌,二、阿片类药物（22）,阿片类激动拮抗 药物不混合使用,阿片类药物是三阶梯 镇痛的关键环节,2,3,1,NCCN Guidelines Version 1.2011,World Health Organization 2009,Palliative Medicine.2009;23:581593,阿片药物 新认识,不同时使用 两类阿片类药物,2,二、阿片类药物（23）,第五部分,神经病理性疼痛的诊疗,2008年，国际疼痛协会（IASP）神经病理性疼痛特别兴趣小组(NeuPSIG)定义： 躯体感觉系统的损害或疾病导致的疼痛( pain caused by a lesion or disease of the somatosensory system）。,一、神经病理性疼痛的定义,中枢性,周围性,神经病理性疼痛,二、神经病理性疼痛的类型（1）,脑卒中后疼痛 多发性硬化性疼痛 帕金森病性疼痛 脊髓损伤性疼痛 脊髓炎疼痛,中枢性神经病理性疼痛,脊髓空洞症疼痛 缺血性脊髓病疼痛 压迫性脊髓病疼痛（颈椎病、肿瘤） 放射后脊髓病疼痛 幻肢痛,二、神经病理性疼痛的类型（2）,带状疱疹后神经痛 痛性糖尿病性神经病 三叉神经痛 舌咽神经痛 根性神经病变（颈、胸或腰骶） 嵌压性神经病变（如腕管综合征） 创伤后神经痛 手术后慢性疼痛 残肢痛,化疗后神经病变 放疗后神经病变 肿瘤压迫或浸润引起的神经病变 酒精性多发神经病 梅毒性神经病变 HIV性神经病变 营养障碍神经病变 毒物接触相关性神经病 免疫性神经病变,周围性神经病理性疼痛,二、神经病理性疼痛的类型（3）,国外研究：癌痛患者19% -39%混合有神经病理性疼痛； 中日友好医院全国疼痛诊疗研究中心的一项横断面研究显 示发生率为 22.3%； 武汉同济医院一项开放性、观察下研究显示：165例住院 及门诊癌痛患者中，伴有神经病理性疼痛103例，发生比 例为62.42%；,1.Bennett MI, et al. Pain, 2012, 153: 359 -365. 2.Paredes MG, et al. Ann Oncol, 2011, 22: 924 -930. 3.中国疼痛医学杂志 .2014,20 (7):476-480. 4.实用肿瘤学杂志.2012，2（4）：343-347,三、癌痛患者中神经病理性疼痛的流行病学,四、痛觉的传导/调节通路,Adapted from Gottschalk A, Smith DS. Am Fam Physician. 2001;63:1979-84.,脊髓背角,外周感受器,疼痛的产生有特定的神经解剖学基础，包括外周感受系统，上行传递系统，中枢整合系统，下行传递系统等。 上行传递系统：疼痛从外周神经经脊髓背角传入大脑，感觉疼痛 下行传递系统：来自大脑的下行传递可以抑制上行疼痛。 5-HT和NE参与疼痛的调节，是下行通路中抑制疼痛的关键神经递质。,外周敏化：伤害性感受神经元对传入信号的敏感性增加。 外周神经损伤后，受损的细胞和炎性细胞(如肥大细胞， 淋巴细胞)会释放出化学物质，如去甲肾上腺素、缓激肽、组胺、前列腺素、钾离子、细胞因子、5一羟色胺以及神经肽等。这些细胞介质可使伤害感受器发生敏化，放大其传入的神经信号。,五、神经病理性疼痛发病机制（1）,外周敏化,中枢敏化：脊髓及脊髓以上痛觉相关神经元的兴奋性异常升高或者突触传递增强。 包括神经元的自发性放电活动增多、感受域扩大、对外 界刺激阈值降低、对阈上刺激的反应增强等病理改变， 从而放大疼痛信号的传递。 神经病理性疼痛的维持主要在于中枢敏化。,五、神经病理性疼痛发病机制（2）,中枢敏化,多种离子通道的异常参与了神经病理性疼痛的发生，包括钙离子通道、钠离子通道、氯离子通道、钾离子通道等。 目前对钙离子通道的研究表明，神经损伤后，脊髓后角 (主要是突触前膜)钙离子通道上的2亚基亚基高表达，钙离子通道异常开放，钙离子内流增加，导致兴奋性神经递质释放增加，神经元过度兴奋，从而产生痛觉过敏和痛觉超敏。,五、神经病理性疼痛发病机制（3）,离子通道改变,Arikkath J, Campbell KP. Curr Opin Neurobiol 2003(13)3:298-307,细胞外,细胞内,脂质双分子层,2,钙通道和2亚基,五、神经病理性疼痛发病机制（4）,神经损伤,钙通道和2亚基,2亚基密集分布于大脑皮层、脊髓背角浅层、小脑、海马。 研究显示，在神经病理性疼痛模型中，感觉神经元及脊髓背角2表达增加，同时出现痛觉超敏，随着2表达的下调，痛觉超敏也逐渐消失。,2表达上调,2表达上调,Qin NMol Pharmacol，2002，62(2)：485-489,五、神经病理性疼痛发病机制（5）,自发性疼痛：在没有任何外伤、损伤性刺激情况下， 局部或区域可出现疼痛。 痛觉过敏(触诱发痛)：由正常情况下不能引起疼痛的刺激所引起的一种疼痛。 痛觉超敏（异常性疼痛）：对正常致痛刺激的反应增强。 疼痛性质：牵扯样痛、电击样痛、针刺样痛、撕裂样痛、烧灼样痛、重压性痛、膨胀样痛及麻木样痛等。 感觉异常：感觉迟钝、瘙痒感或其他不适的感觉。,五、神经病理性疼痛的临床表现,评分,6个问题,Portenoy R. Curr Med Res Opin 2006;22:1555-1565,神经病理性疼痛的筛查ID Pain 患者自测量表,诊断依据：病史（发病诱因、疼痛部位、性质、诱发与 减轻的因素）、体格检查、辅助检查、对治疗的反应。 疼痛性质的描述 痛觉过敏（触诱发痛） 痛觉超敏(异常性疼痛) 总和(Summation)和感觉后效应(After sensation) 开始时病人可能不能感觉到针刺（感觉缺失），但是在针刺几次后，感觉变得特别疼痛，这种现象称为总和。 如果针刺停止后疼痛感觉仍存留几秒钟到几分钟，这种现象称为感觉后效应。,六、神经病理性疼痛的诊断依据,七、神经病理性疼痛诊断标准,（1）疼痛位于明确的神经解剖范围。 （2）病史提示周围或中枢感觉系统存在相关损害或疾病。 （3）至少1 项辅助检查证实符合神经解剖范围。 （4）至少1 项辅助检查证实存在相关的损害或疾病。,肯定：符合上述1、2、3、4项标准 很可能：符合上述第1、2、3或4项标准 可能：符合上述第1和2项标准，但缺乏辅助检查的证据,IASP 2008年推荐,神经电生理检查 神经影像学检查 PET、fMRI检查 皮肤神经活检,八、神经病理性疼痛辅助检查,九、神经病理性疼痛的诊断的注意事项,疼痛的类型、分布、位置 疼痛的特点(如烧灼样、电击样、针刺样痛等) 解剖位置(神经支配区域及扩散区域) 患者病程 患者近期的疼痛强度(0-10分) 疼痛对日常生活的影响程度(0-10分),Jensen TS, Baron R. Pain 2003(102)1-2:1-8,注意以下几点,进一步了解的情况,药物治疗既往史 毒物或其他药物的接触史 (如紫杉醇、放射物等) 止痛药物的使用 伴随精神及情绪障碍情况,十、神经病理性疼痛的治疗,药物治疗 神经调控技术 神经电刺激技术 鞘内药物输注治疗 微创治疗 神经阻滞 神经损毁 射频治疗,加拿大疼痛学会2014年慢性神经病理性疼痛药物治疗共识更新,十一、神经病理性疼痛的药物治疗（1）,加巴喷丁 TCA SNRI,曲马多 阿片类,三线药物,四线药物,若疼痛控制不满意可按顺序加入辅助用药,加拿大疼痛学会2014年慢性神经病理性疼痛药物治疗共识更新,十一、神经病理性疼痛的药物治疗（2）,阿米替林、度洛西汀、加巴喷丁、普瑞巴林,曲马多,辣椒碱贴剂,（大麻提取物）,（吗啡）,（奥卡西平）,（托吡酯）,（曲马多）,（文拉法辛）,（拉莫三嗪）,（拉科酰胺）,（左乙拉西坦）,（辣椒碱贴剂）,神经病理性疼痛诊疗中国专家共识 （神经病理性疼痛诊疗专家组）,一线药物：加巴喷丁、普瑞巴林、三环类、文拉法辛、 度洛西汀、局部利多卡因制剂（带状疱疹后神经痛）、卡马西平、奥卡西平（三叉神经痛） 二线药物：曲马多、阿片类 其它药物：牛痘疫苗接种家兔皮肤炎症提取物、草乌甲素、 局部辣椒素、静脉用利多卡因、美金刚、美西律、拉莫三嗪、丙戊酸钠、 托毗酯,中国疼痛医学杂志2013 ，19（12）：705-710,十一、神经病理性疼痛的药物治疗（3）,加巴喷丁-作用机制 目前对加巴喷丁的确切作用机制仍不清楚，可能存在多种作用途径。 通过增加神经末梢释放GABA、增加谷氨酸脱梭酶活性或降低GABA的降解，发挥GABA能作用。 NMDA受体拮抗作用:对NMDA受体的拮抗作用已有证据支持 。 通过与钙通道a2亚基结合来减少突触前递质的释放，进而有效控制神经性疼痛，治疗神经损伤后的自发性痛觉过敏和超敏。,十一、神经病理性疼痛的药物治疗（4）,加巴喷丁-药代动力学特点 加巴喷丁口服后在小肠通过弥散和易化运输方式吸收。 经肠道吸收存在饱和转运机制：在肠道结合一种目前仍未被识别的受体进行易化转运。这种载体的依赖性转运有饱和性，故其生物利用度依药物剂量不同而变化。加巴喷丁300mg生物利用度为60%，600mg仅40%，1600mg降至35%。 加巴喷丁不经肝、肾代谢，经尿以原形排出，故不会诱导或抑制肝脏微粒体酶。肾功能损害降低其消除，该类病人应减小剂量。 血液透析可以加速加巴喷丁的清除，因此对于接受血液透析治疗的病人应增加剂量。,十一、神经病理性疼痛的药物治疗（5）,加巴喷丁-用法用量及副反应 开始剂量100-300mg/d，逐步增加到900-3600mg/d（国外指南推荐日最大剂量为3600，国内药品说明书推荐为1800mg），分成2-3次服用。 老年人和体弱者缓慢滴定剂量。肾功能不全者需调整剂量。 加巴喷丁常见副作用嗜睡（15.2%)、眩晕(10.9%)、无力(6.0%),最严重是惊厥(0.9%)。 与传统的抗惊厥药物（卡马西平）比较，加巴喷丁副作用较小，比如无明显肝、肾毒性和无药物的相互作用。,十一、神经病理性疼痛的药物治疗（6）,*Does not affect Ca+ influx in normal neurons,突触,神经递质,a2-d亚基,Ca2+通道,突触,突触,突触,神经递质,普瑞巴林,Ca2+通道,a2-d亚基,普瑞巴林-作用机制,普瑞巴林与神经元突触前膜上电压门控钙通道上的2亚基结合，减少突触前末梢的钙内流，使兴奋性神经递质的过度释放减少。,十一、神经病理性疼痛的药物治疗（7）,普瑞巴林-药代动力学特点,十一、神经病理性疼痛的药物治疗（8）,Blommel ML, Blommel AL. Am J Health Syst Pharm 2007(64)14:1475-1482 Bockbrader HN, et al. ECE 2002,开始剂量每次50mg，每天3次；可增加到每次100mg，每天3次； 最大日剂量可达600mg，分2次或3次服用。 老年人和体弱者缓慢滴定剂量。 肾功能不全者需调整剂量。 常见副作用头晕、嗜睡、周围性水肿。 与传统的抗惊厥药物（卡马西平）比较，普瑞巴林副作用较小，比如无明显肝、肾毒性和无药物的相互作用。 与加巴喷丁比较，普瑞巴林为线性动力学，吸收起效更快。,普瑞巴林-用法用量与副反应,十一、神经病理性疼痛的药物治疗（9）,阿米替林 初始剂量12.5 mg-25mg/d，逐渐加量，最大日剂量150mg。 主要副作用：抗胆碱能和抗组胺副作用, 如嗜睡、口干、 视力模糊、便秘；体位性低血压、心律不齐等。 禁忌证：心脏疾病或心律不齐, 青光眼, 前列腺增生, 惊 厥和自杀倾向等。,十一、神经病理性疼痛的药物治疗（10）,文拉法辛 初始剂量50mg-75mg/d，逐步增加到150mg-225mg/d。 常见副作用：恶心、呕吐。 剂量较高时可引起血压升高，在使用时需逐渐增加剂量。 严重不良反应有粒细胞缺乏、紫癜。 严重肝、肾疾病、高血压、心绞痛、癫痫患者应慎用。,十一、神经病理性疼痛的药物治疗（11）,度洛西汀 初始剂量30mg/d，逐步增加到60mg-120mg/d。 常见副作用是恶心、嗜睡、眩晕、口干、出汗等， 可引起血压和心率的轻微增加。 严重肝、肾疾病患者应慎用。 本品可致散瞳，未经控制的窄角型青光眼禁用。,十一、神经病理性疼痛的药物治疗（12）,第六部分,癌痛治疗的常见误区,一、疼痛治疗的常见误区（1）,长期应用阿片类药物不可避免会成瘾 非阿片类药物比阿片类药物更安全 只有在疼痛剧烈时才用止痛药 镇痛治疗能使疼痛部分缓解即可 用阿片类药物，出现呕吐、镇静等反应，立即停药 使用哌替啶使最安全有效的镇痛药 仅终末期癌症患者才用最大耐受量阿片类药物 阿片类药物如果广泛使用，必然造成滥用 一旦使用阿片类药物，就可能终生需要用药 患者在使用阿片治疗期间不能驾车 患者用止痛药不会自行减低剂量或减少用药次数,一、疼痛治疗的常见误区（2）,对持续性疼痛患者只给予长效阿片类药物即可 阿片类药物会抑制呼吸 对阿片类药物剂量的增加应有所保留 静脉用阿片类药物比口服（透皮）更有效 如果患者要求增加阿片剂量即表明产生耐受或成瘾 阿片类药物不能用于治疗神经病理性疼痛 术后镇痛会影响伤口的愈合 术后镇痛导致肠胀气和肠运动恢复延迟 疼痛原因不明时，不可采取镇痛措施以免掩盖症状 术后镇痛可以导致认知功能障碍,耐受性 是指随反复用药之后，药效下降，维持时间缩短，需要逐渐增加剂量或缩短给药时间才能维持其治疗效果。 是正常的生理现象。 药物需要量的提高大多与疼痛因疾病进展而加剧相一致，病情稳定的病人通常不需要增加药物剂量。,二、正确区分耐受性、身体依赖性、精神依赖性（1）,阿片耐受,“阿片类药物耐受患者是指服用至少以下剂量药物者： 口服吗啡60 mg/d，芬太尼透皮贴剂25g/h，口服羟考酮 30 mg/d，口服氢吗啡酮8 mg/d，口服羟吗啡酮25 mg/d，或等效剂量其他阿片类药物，持续1周或更长时间。” 不符合上述阿片类药物耐受定义的患者，阿片类药物剂量、用药时间未达到上述标准的患者，仍作为未使用过阿片类药物的患者。,二、正确区分耐受性、身体依赖性、精神依赖性（2）,克服耐受性的方法 可加用辅助药物； 交替使用不同类型的镇痛药； 如经放、化疗后疼痛减轻应及时递减剂量，延长用药间隔时间； 也可配合其他止痛方法和给药途径。,二、正确区分耐受性、身体依赖性、精神依赖性（3）,生理依赖（身体依赖） 指药物连续使用一段时间后，突然停药或注射拮抗剂时发生一系列严重的全身反应(戒断症状)。 是一种正常的药理学反应。 以阿片类药物为例，突然停用，患者前24小时出现