糖尿病合并脂代谢异常及治疗

南华大学附二医院内分泌科王季猛,糖尿病合并 脂代谢异常及治疗,血脂,是血浆中的中性脂肪与类脂的统称，主要是指甘油三酯和胆固醇。 甘油三酯是体内能量的主要来源，而胆固醇主要用于合成细胞膜、类固醇激素和胆汁酸。 甘油三酯和胆固醇不能直接在血液中被转运也不能直接进入组织细胞中。它们必须与血液中的蛋白质和其他类脂形成复合物才能被运输，这种复合物称为脂蛋白。,血浆脂蛋白,血浆脂蛋白分为五大类：乳糜微粒（CM)、极低密度脂蛋白(VLDL)、中间密度脂蛋白(IDL)、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)。五类脂蛋白之间除密度不同之外，其结构和颗粒也明显不同，其致动脉粥样硬化的潜能也不一致。,载脂蛋白,位于脂蛋白表面的蛋白质称为载脂蛋白，以各种形式和不同的比例存在于各类脂蛋白中。各类脂蛋白也因其所含载脂蛋白的种类不同，而有不同功能和不同的代谢途径。 载脂蛋白主要有3方面功能：作为脂蛋白外壳的结构成分；作为脂蛋白与特异受体间的连续物；激活某些与血脂有关的酶类。,外源性 - 途径 - 内源性,饮食中胆固醇,胆酸 + 胆固醇,甘油三酯脂酶,肝,周围组织 游离胆固醇,脂蛋白脂酶,脂蛋白脂酶,游离脂肪酸,游离脂肪酸,肠,LDL,HDL,IDL,VLDL,乳糜微粒,乳糜微粒残余,脂蛋白代谢,脂蛋白代谢可分为外源性代谢途径和内源性代谢途径。外源性代谢途径是指饮食摄入的胆固醇和甘油三酯在小肠中合成乳糜微粒及其代谢过程。内源性途径是指由肝脏合成极低密度脂蛋白，后者转变为中间密度脂蛋白和低密度脂蛋白。,各类脂蛋白的临床意义,乳糜微粒可能有致动脉粥样硬化作用；极低密度脂蛋白致动脉粥样硬化作用尚无定论；中间密度脂蛋白有具致动脉粥样硬化作用。 低密度脂蛋白是所有脂蛋白中首要的致动脉粥样硬化性脂蛋白，已经证明动脉粥样硬化斑块中的胆固醇来自循环中的低密度脂蛋白。LDL致动脉粥样硬化作用与其本身特性有关，LDL分子相对小，能很快穿过动脉壁。,各类脂蛋白的临床意义,高密度脂蛋白(HDL)被认为时一种抗动脉粥样硬化的脂蛋白， HDL抗动脉粥样硬化作用可能是由于它能将周围组织，包括动脉壁内的胆固醇转运到肝脏代谢有关；最近认为它具有抗LDL氧化作用。 -LP在血浆中浓度个体差异很大，主要受遗传因素影响，不受环境因素影响。 -LP被视为冠心病一个新的独立危险因素。,为什么要治疗糖尿病的血脂异常,无论是1型或2型糖尿病患者血脂代谢异常都很常见，是冠心病发生的重要危险因素。 尚无前瞻性临床研究证实对糖尿病患者进行降脂治疗能降低冠心病的危险性。 在临床实验中，显示他汀类药物能显著减少糖尿病者MI后冠脉事件的发生率。,糖尿病心血管病变危险因素,LDL水平增高,高血压,年龄,吸烟,蛋白 糖基化,氧化 应激,PKC 活性增强,高凝 状态,遗传易感性强,一般人群AS高危因素,脂质 三联征,高INS 血症,糖尿病,糖尿病,微量白蛋白尿,餐后代谢紊乱,男性,IGT 人群,研究中 IGT 人群 合并高血压：43.8% (未知者占50%左右） 合并脂代谢异常：71.3% (未知者占85%左右) 合并高胰岛素血症：70% J.L Chiasson 1998 Diabetes Care,DM = diabetes mellitus Kannel WB, McGee DL JAMA 1979;241:2035-2036.,Women,Men,17.4,8.5,3.6,17.0,Annual CHD death per 1000 persons,Diabetes No diabetes,8.5,3.6,17.0,17.4,18,16,14,12,10,8,6,4,2,0,糖尿病合并冠心病 死亡率20年随访,MRFIT心血管病(CVD)死亡率,Stamler J et al. Diabetes Care 1993; 16:434-444,血清总胆固醇,非糖尿病,糖尿病,死亡数/10,000人年,动脉粥样硬化与糖尿病,80死于糖尿病者有动脉粥样硬化 75为冠状动脉粥样硬化 25为脑动脉或周围血管病 75住院的糖尿病患者并发有动脉粥样硬化 50新诊断的2型糖尿病者有冠心病,糖尿病作为冠心病等危症,10年内患CHD危险20% 患CHD后死亡率高 心肌梗死急性期死亡率高 心肌梗死后死亡率高,2型糖尿病患者心血管疾病死亡率 (伴有或不伴有心梗病史),Haffner SM et al. NEJM 1998; 339:229-234,无糖尿病，无心梗 (n=1304) 2型糖尿病,无心梗 (n=890) 无糖尿病, 有心梗 (n=69) 2型糖尿病,有心梗 (n=169),年,存活率,(%),糖尿病患者死亡原因构成比 致死原因,Geiss LS et al. In: Diabetes in America 2nd ed. 1995; chap 11,缺血性 心脏病,其 他 心脏病,糖尿病,癌症,中风,其他,感染,死亡构成比,(%),死亡原因,英国糖尿病前瞻性调查(UKPDS)-CHD主要危险因子的作用,预计 危险性降低 收缩压 下降10 mmHg 15% 糖基化血红蛋白 下降1% 11% LDL 胆固醇 下降1 mmol/l 36% HDL胆固醇 增加0.1 mmol/l 15% Annals of Internal Medicine 1996; 124, 136,糖尿病常见的血脂异常,脂蛋白结构和大小变化（小而密LDL） 脂代谢相关酶活性改变（LPL、HL） 胆固醇逆转运障碍 载脂蛋白糖化 脂蛋白氧化 Lp(a) 升高和修饰。,脂蛋白的大小,0.95,1.006,1.02,1.10,1.15,1.20,20,40,60,80,1000,密度 (g/ml),直径 (nm),VLDL,5,10,IDL,乳糜 残粒,HDL3,HDL2,乳糜 微粒,LDL,外,源,肝脏,乳糜残粒,脂肪,肌肉,APO,HDL,B,48,C,III,E,E,E,B,48,E,C,II,C,II,C,II,C,III,FFA,LPL,小肠道TC.TG PL B48乳糜微粒乳糜残粒,脂蛋白转运,内,源,脂肪、肌肉组织,周围组织,VLDL,残粒,LPL,FFA,HTGL,IDL,LDL,B,100,C,III,C,II,C,II,肝,脏,B,100,T G,P L,T C,E,E,B,100,B,100,C,III,E,E,E,脂蛋白转运,VLDL,HDL代谢与胆固醇逆转运,Cla-1/SR-BI 受体,外 周 细 胞,Pre b-HDL,ABC-1 受体,乳糜微粒残体,乳糜微粒,肠 道,肝脏合成,肝 脏,肝脏分解,LPL,游离胆固醇,Apo A-I,肠道合成,Apo A-II,HDL,VLDL,LDL,TG,CETP,HDL代谢5种关键基因,Apo A-II 基因,LPL 基因,ABC-1 基因,SR-BI 基因,Apo A-I 基因,PPARa活化物诱导胆固醇外流及逆转运,Pre b-HDL,HDL,活化PPARa,ABC-1,游离胆固醇,LCAT,PLTP,LPL,乳糜微粒,酯化胆固醇,肝 细 胞,LPL,富含Apo A-I及 Apo A-II的HDL,ABC-1,胆固醇外流,胆固醇分解代谢及排除,SRB-1,活化PPARa,SRB-1,外周细胞,胆固醇逆转运，由下列完成 - HDL受体介导的吸收 - 乳糜微粒转变成其它蛋白 - 肝LDL-C 受体介导的对ApoE HDL的吸收 加速富含甘油三酯颗粒的清除 稳定前列腺环素 抑制LDL的氧化,高密度脂蛋白的作用,糖尿病脂质异常血症,甘油三脂水平增高； 餐后高脂血症和过多的残粒堆积； 低密度脂蛋白胆固醇水平增高； 高密度脂蛋白胆固醇水平降低； 以上这些异常都有致动脉粥样硬化的作用，并共同构成一组相关的危险因素。,Taskinen M-R. Drugs 1999;58(Suppl 1):47-51,2型糖尿病中的LDL致动脉粥样硬化性,总体LDL胆固醇浓度与非糖尿病患者对照组相似 LDL在性质上的主要变化： LDL载脂蛋白B糖基化，使肝细胞不能识别LDL，LDL只能在巨噬细胞内降解，胆固醇沉积，形成泡沫细胞； LDL趋向于体积更小，分布更密集(LDL III，B型)； LDL的易被氧化，导致氧化LDL水平增高，这可引起血管内皮和平滑肌细胞的损伤；,2型糖尿病高甘油三酯血症和粥样硬化,甘油三酯升高，特别是IDL、小VLDL升高的直接作用； 影响LDL亚组分布； 影响HDL代谢； 影响餐后血脂； 影响凝血因子；,LDL亚组的异质性,LDL 颗粒具有高度异质性； 小而密LDL，即B型LDL，是引起CHD和动脉粥样硬化的重要危险因子； 小而密LDL升高的人群通常还伴有高甘油三酯和低 HDL；,1型糖尿病血脂异常,血脂 血糖控制差 血糖控制好 总胆固醇 增加 正常或降低 甘油三酯 显著增加 增加 VLDL-C 显著增加 增加 LDL-C 增加 正常 HDL-C 低下 低下,2 型糖尿病血脂异常,血脂,血糖控制差,血糖控制好,总胆固醇,增加,正常或降低,甘油三酯,显著增加,增加,VLDL,-,C,显著增加,增加,LDL-C,增加,正常,HDL,-,C,低下,低下,糖尿病合并高脂血症：治疗方案,高甘油三酯,低高密度脂蛋白,及高小而密低密度脂蛋白 LDL-C 目标值应 100 mg/dL 在控制糖尿病的同时用降脂药物治疗 选用他汀类, 贝特类或烟酸, 或联合治疗,控制血糖对血脂的影响,所有的降糖药物均可降低TG； 降糖药对HDL-C无作用或仅有轻微的作用；但可改善HDL的结构； 良好地控制血糖可使LDL-C降低1015%, 同时改善LDL的结构。,体育活动的益处,减轻体重 增加 HDL-C 降低甘油三酯 控制血糖 控制高血压,积极提倡戒烟,高达25%可避免的心血管死亡与吸烟有关 吸烟可引起LDL-C氧化修饰 吸烟可增加血管收缩 吸烟可损伤动脉壁的内皮层,血浆净化治疗,对药物难以控制的血脂代谢紊乱，血浆净化疗法直接去除血浆胆固醇是一种有效治疗方法，但价格昂贵尚不能广泛应用。,外科手术,一般有胆囊造瘘术、回肠旁路术、门脉分流术。尽管有效，但患者难以接受。,美国胆固醇教育计划ATP-III开始治疗与治疗目标LDL-C水平, 190 (160189:药物可考虑), 160,160,01种危险因素160,10年危险性 1020%: 130 10年危险性 10%: 160, 130,130,2种以上危险因素 (10年危险性 20%), 130 (100129: 药物可考虑), 100,100,冠心病或其危险相当疾病(10-year risk 20%),开始药物治疗LDL-C水平 (mg/dL),开始治疗性生活式改变LDL-C水平 (mg/dL),LDL目标值 (mg/dL),危险性分层,冠心病危险性相当疾病：动脉粥样硬化疾病，糖尿病，多危险因素10年危险性20%,美国糖尿病学会- 根据LDL胆固醇水平的治疗方案,饮食疗法 药物治疗 起始水平 LDL标 起始水平 LDL标 伴随疾病 100(2.6) 100 100 130(3.35) 130* * 伴有其它危险因素时 100,2型糖尿病成人患者脂蛋白水平与疾病危险程度的关系,危险度 LDL-C HDL-C TG 高度 130 400 mg/dL (mmol/L) (3.4) (0.9) (4.5) 临界 100-129 35-45 200-399 mg/dL (mmol/L) (2.6-3.3) (0.9-1.2) (2.3-4.6) 低* 45 200 mg/dL (mmol/L) (2.6) (1.2) (2.3) * Optimal levels for adults with Type 2 diabetes（患2型糖尿病成人患者的最理想水平） The American Diabetes Association. Diabetes Care 1998; 21:179182,美国糖尿病学会- 按治疗糖尿病血脂异常重要性的顺序,I.降低LDL 胆固醇 首选: HMG-CoA还原酶抑制剂 (他汀类) 次选: 胆酸结合树脂 II.升