EGFR-TKI耐药后治疗策略.ppt

EGFR-TKI耐药后治疗策略,酪氨酸激酶：单药用于晚期治疗无法根治,重复活检：观察越多，发现越多,Sequist et al. Sci Transl Med 2011, Adapted; Sequist, ASCO 2012.,TKI获得性耐药的临床定义,EGFR TKI单药的治疗 存在EGFR敏感突变 或客观临床获益 疾病进展(RECIST标准),Jackman DM et al; J Clin Oncol. 2010; 28(2):357-60.,问题一：基于影像学评估的 RECIST标准是否适用于TKI的耐药？ (Continuous treatment beyond progression),61名EGFR M+ 获得性耐药患者准备参加MSKCC的临床试验,EGFR-TKI停药后的疾病“复燃”,EGFR TKI,PD,获得性耐药,721 天 洗脱期,临床试验,mPFS 19个月,Chaft, et al. Clin Cancer Res 2011,相关因素: TTP短(P=0.002), 胸膜转移(P=0.03), CNS转移 (P=0.01), 与T790M无关,仍有依赖TKI控制的肿瘤,获得性耐药的局部治疗：MSKCC经验,184颅外PD患者(7+年)中，18例接受局部治疗 排除CNS PD 自局部治疗时间 中位TTP：10个月 中位至新的全身治疗时间：22个月 中位OS：41个月,Yu HA, et al. 2012 ASCO Abstract 7527.,局部消融联合持续TKI治疗单个病灶进展患者,来自科罗拉多大学的65例致癌基因驱动癌症 (EGFR突变或ALK阳性) 所有患者接受EGFR TKI或克唑替尼 PFS 1定义为进展4个部位 所有侵犯部位均给予局部消融治疗和持续TKI治疗 PFS 2定义为自局部治疗起至二次进展的时间,Weickhardt AJ,et al. JTO.2012 Dec;7(12):1807-14 .,局部消融联合持续TKI治疗单个病灶进展患者,38例ALK+患者，28例 (74%)进展 中位PFS1 = 9.0个月 27例EGFR突变患者，23例 (85%)进展 中位PFS1 = 13.8个月 所有患者中位PFS1 = 10.3个月 51个进展患者中，25人适合局部治疗并继续原靶向治疗,Weickhardt AJ,et al. JTO.2012 Dec;7(12):1807-14 .,接受局部消融治疗和持续TKI治疗患者的PFS,Weickhardt AJ,et al. JTO.2012 Dec;7(12):1807-14 .,耐药后化疗+TKI和化疗的对比研究,EGFR突变状态： 70例(90%)患者突变：TKI中位治疗时间15个月 (范围4-51个月) 8例患者突变状态未知：TKI中位治疗时间11个月(范围5-16个月) 两组基线特征均衡，但联合治疗组有更多患者接受厄洛替尼作为初始TKI治疗,Goldberg SB et al. 2012 ASCO Abstract 7524.,化疗 厄洛替尼治疗获得性耐药的患者,Goldberg SB et al. 2012 ASCO Abstract 7524.,对EGFR-TKI存在获得性耐药 (Jackman标准) 的患者接受后续化疗或化疗+厄洛替尼治疗 化疗必须在EGFR-TKI停药的4周内启动 由独立评估者对治疗应答进行评估，对评估者实施治疗方案盲法,Goldberg SB et al. 2012 ASCO Abstract 7524.,治疗的最佳疗效,活化EGFR突变患者疾病进展后 持续易瑞沙治疗：日本研究,回顾性分析134例EGFR基因突变患者 外显子19缺失突变/L858R突变：71/63 易瑞沙起始治疗的中位PFS：9.5 (95%CI=7.9-11.1)个月 易瑞沙治疗PD后的中位生存时间14.3 (95%CI=11.7-16.9)个月 PD后中位易瑞沙治疗时间3.2个月,Asami K, et al. Lung Cancer 2013; 79:276-282.,活化EGFR突变患者疾病进展后 持续易瑞沙治疗：日本研究,由于许多因素对生存期都将产生影响，因此采用Cox成比例风险模型对预后因素进行了多因素分析，以评估与进展后生存最相关的因素 独立预后因素包括：良好的PS(0-1)与更长时间的治疗 6例患者再次活检，其中4例易瑞沙再次治疗后PFS9个月，无继发EGFR T790M；另2例易瑞沙再次治疗后PFS9个月，有继发EGFR T790M突变 从另2例PFS9个月的患者中提取脑脊液，后续给予厄洛替尼并在2周内获得PR，没有检测到EGFR T790M突变,Asami K, et al. Lung Cancer 2013; 79:276-282.,活化EGFR突变患者疾病进展后 持续易瑞沙 vs. 换为化疗：日本回顾性研究,Nishie K, et al. J Thorac Oncol 2012; 7:1722-1727.,Cox回归模型显示进展后是否持续EGFR-TKI治疗与OS显著相关,活化EGFR突变患者疾病进展后 持续易瑞沙 vs. 换为化疗：日本回顾性研究,Nishie K, et al. J Thorac Oncol 2012; 7:1722-1727.,2013版NCCN英文版,正在进行的研究： IMPRESS：进展时化疗吉非替尼,问题二：耐药后的继续治疗，应该使用哪种模式？(Rechallenge),无TKI的化疗可后续再次给予TKI治疗,Oxnard GR, et al; Clin Cancer Res 2011;17:5530-5537.,根据来自上海市胸科医院的数据,评估吉非替尼治疗失败后使用厄洛替尼治疗的可行性,Song Z, et al. Chin Med J 2011; 124(15):2279-2283.,吉非替尼治疗失败后两种模式的OS比较,Song Z, et al. Chin Med J 2011; 124(15):2279-2283.,获得性耐药后再次EGFR-TKI治疗： DFCI/MGH经验,回顾性研究，24例(9.5年)活化EGFR突变患者对吉非替尼(30%)或厄洛替尼(70%)治疗获得性耐药 RR 4%；SD 63%；中位无EGFR-TKI治疗间期5个月 (范围2-46 个月) 无EGFR-TKI间期越长，TTP获益越大 无EGFR-TKI治疗间期6个月 vs. 6个月： 4.4月 1.9月,Heon S, et al. 2012 ASCO Abstract 7525.,获得性耐药后再次EGFR-TKI治疗,73例获得性耐药患者 56例进展后再次EGFR-TKI治疗患者的OS长于17例未再次治疗患者 EGFR-TKI无治疗间期与获益间无相关性,Hata A, et al. 2012 ASCO Abstract 7528.,PPS多变量分析 (成比例风险模型),延长NSCLC患者生存 吉非替尼再挑战抑或进展后继续治疗,入组标准： 在2010年10月前诊断并在2002年7月后接受吉非替尼治疗的日本患者 体力状况(PS) 0-2分 吉非替尼治疗得到PR、CR或长期SD(6个月以上) 没有接受过根治性外科手术或放射治疗 主要目的：评估治疗策略对总生存(OS)的影响,Namba Y, et al. 2012 ESMO, abstract 1253P.,基线特征,Namba Y, et al. 2012 ESMO, abstract 1253P.,再次挑战：OS,Namba Y, et al. 2012 ESMO, abstract 1253P.,吉非替尼再次挑战OS的COX分析,Namba Y, et al. 2012 ESMO, abstract 1253P.,问题三：获得性耐药患者的管理策略？,晚期非小细胞肺癌EGFR-TKI 临床失败模式与后续管理,研究人群,分组因素,疾病控制时间 Duration of disease control 肿瘤负荷演变 靶病灶VDI (volume doubling time) 非靶病灶评分 (1-4分)：原有病灶、胸腔内新发、胸腔外新发、新发恶性胸水，任一进展记为1分 临床症状6项 0分：无症状 1分：症状稳定 2分：任一症状恶化或新发,227例III/IV期NSCLC患者,Yang JJ, et al. Lung Cancer. 2013 Jan;79(1):33-9.,三种临床失败模式,Yang JJ, et al. Lung Cancer. 2013 Jan;79(1):33-9.,疾病控制3个月 与以往评估相比，肿瘤负荷快速增加 症状评分达到2,疾病控制6个月 与以往评估相比，肿瘤负荷轻微增加 症状评分达到1,疾病控制3个月 孤立性颅外进展或颅内进展 症状评分达到1,不同失败模式的生存分析,Yang JJ, et al. Lung Cancer. 2013 Jan;79(1):33-9.,临床实践,Yang JJ, et al. Lung Cancer. 2013 Jan;79(1):33-9.,问题四：是否能够对于耐药后的患者 采取个体化的治疗方案？,EGFR TKI治疗肺癌的获得性耐药： 获得组织是了解耐药的关键,Pao et al. 2005.,骨病灶增大，肺病灶增大,以往不可逆EGFR-TKI的研究,阿法替尼 + 西妥昔单抗：II期临床研究,Janjigian YY, et al. ASCO 2011; Abstract 7525.,EGFR突变状态与MTD时的最佳疗效,确认的RR：40%；临床获益率：90%,Janjigian YY, et al. ASCO 2011; Abstract 7525.,全新的抗EGFR T790M突变选择型的 EGFR激酶抑制剂,Zhou WJ, et al. Nature 2009; 462:1070-1074.,通过MET扩增引起的TKI耐药,Engelman et al. Science 2007; 316:1040.,克服EGFR TKI耐药的治疗策略(进行中的研究),EGFR mut+ NSCLC,Resistance,EGFR TKI,T790M MET amp HGF overexp Misc,New agents,Chemotherapy,EGFR TKI continuation + chemotherapy,获得性耐药的治疗策略,Local therapy RT, Surgery,总结,几乎所有接受靶向治疗的患者都会因为耐药的出现而复发 耐药受到一系列不同的分子学机制调控 单个患者中会出现多重耐药机制 以耐药为靶点的联合治疗策略很有可能对治疗结局有最大的影响 目前工作的终点在于发现其他类型的耐药，包括CNS的耐药机制,临床实践中的问题,建议靶向治疗失败的患者再次接受耐药肿瘤活检与参加临床研究 当出现机会时，考虑对耐药部位给予较为激进的局部治疗 由于脑部和脑膜复发常见，因此应监测CNS，尤其是EGFR基因突变阳性NSCLC患者 合适时在全身治疗方案中维持TKI,谢 谢,后面内容直接删除就行 资料可以编辑修改使用 资料可以编辑修改使用 资料仅供参考，实际情况实际分析,主要经营：课件设计，文