帕金森病诊断与治疗马改后.ppt

帕金森病的诊断与治疗 神经内科 马宾宾 帕金森病 q帕金森病又称震颤麻痹，为慢性进展性疾病， 发 病率随年龄的增长而增加： q 帕金森病年发病率： 18 57/10万人口 q 中国65岁以上的帕金森病发病率: 男性 1.7 ， 女性 1.6%； q 中国55岁以上的帕金森病患者大约 170万人； 帕金森病的发病机制帕金森病的发病机制 多巴胺缺乏机制 qpd患者黑质致密部多巴胺减少（1960s） q补充多巴胺前体物质有效缓解pd症状 毒物致pd的机制 qmptp: 侧重线粒体呼吸链功能损害 q6-ohda: 侧重氧化应激 q百草枯、鱼鲀酮rotenone、methylsalsolinol 蛋白异常沉积（遗传） q-synuclein基因 qparkin基因 q编码泛素c端水解酶（uch-l1）的基因 帕金森病的发病机制帕金森病的发病机制 内外源毒物遗传素质 多巴胺神经元凋亡 黑质多巴胺通路多巴胺减少 氧化应激 蛋白质异常沉积 线粒体功能障碍 第一步：pd的症状诊断标准 运动迟缓（自主运动启动缓慢，伴重复动作的速度、幅 度呈进行性下降）并伴有下列症状之一： 1)肌肉强直； 2)46hz的静止性震颤； 3)非视觉、前庭、小脑、本体感觉障碍导致的姿势不稳 英国帕金森病协会pd诊断标准 第二步：pd的排除诊断标准 1)反复中风导致的帕金森症状 呈阶梯式加重 2)反复头外伤 3)确定的脑炎史 4)动眼危象 5)症状出现时使用过神经安定 剂治疗 6)患病亲属超过一人 7)症状持续缓解 8)严格意义上的单侧症状持续3 年以上 9)核上性凝视麻痹 10)伴小脑疾病症状 11)早期出现自主神经系统严重 受累 12)早期出现严重痴呆伴随记忆 、语言、行为紊乱 13)babinski征阳性 14)ct发现大脑肿瘤或者交通性 脑积水 15)大剂量左旋多巴完全无效（ 排除吸收障碍） 16)mptp(1-methyl-4-phenyl- 1,2,3,6- tetrahydropyridine,1-甲基 4苯基1，2，3，6四氢吡 啶)接触史 第三步：pd诊断确立的支持诊断标 准（确诊pd需满足3条或3条以上） 1)单侧发病 2)存在静止性震颤 3)进行性疾病 4)持续存在以发病侧为重的不对称性症状 5)左旋多巴反应良好（70100） 6)大剂量左旋多巴可诱导舞蹈样动作 7)左旋多巴疗效持续5年或更长 8)10年以上病程 鉴别诊断 继发性（症状性、获得性）帕金森综合征 遗传性帕金森综合征 帕金森叠加综合征 概念：即由于各种明确病因引起类似帕金森病临床 表现的一组疾病。 按病因分类 感染：脑炎后等 药物：酚噻嗪类，利血平、氟桂利嗪等 毒物：一氧化碳，锰，汞，乙醇等. 脑血管病：多发性脑梗死等 外伤：拳击性脑病等 (一)继发性（症状性、获得性）帕金森综合征 遗传性帕金森综合征 此类疾病是一组神经系统遗传变性疾病，可有家 族遗传史，对多巴类药物治疗效果不明显。 肝豆状核变性 亨廷顿病 家族性基底节钙化 遗传型橄榄桥脑小脑萎缩等 帕金森叠加综合征 多系统变性（multiple system degeneration，msd） 是病因不明的散发的神经系统变性疾病总称 中老年发病，隐匿起病，慢性进行性加重，预后不良 病变同时或先后累及两个或两个以上神经功能系统出现特定 的临床表现 其帕金森综合征的临床表现是双侧同时出现的以双下肢为主 要表现的肌强直和运动减少为主，而多数缺少典型的搓丸样 静止性震颤 无有效的治疗方法，多巴替代治疗疗效差或无效 如果多系统损害的症状中，有帕金森综合征的症状和体征则 可称为帕金森叠加综合征（parkison plus，pp），其与多 系统变性基本同义. 帕金森叠加综合征 1)多系统萎缩（multiple system atroqhy，msa） snd,sds,opca 2)进行性核上性眼肌麻痹（progerssive supranuelear palsy,psp） 3) 皮质基底节变性（cortico basal ganglionic degegnration，cbgd） 、多系统萎缩（multiple system atroqhy ，msa） 具有多系统变性特点 是一组有特定临床和神经病理表现的少见神经变性疾病 病理特征性的表现为病变部位残留神经元及少突胶质细胞 中可见嗜酸性胞质包涵体 主要的临床表现为：锥体外系功能障碍帕金森综合征，小 脑功能障碍，植物神经功能障碍及锥体束损害等表现 2、进行性核上性眼肌麻痹（progerssive supranuelear palsy,psp） （1）病因不明,可能与tau基因异常有关，形成神经原纤维缠结；也可能因 一些神经营养因子缺乏，促使神经元坏死、凋亡； （2）多发于中、老年人，男性多于女性； （3）核上性眼肌麻痹（垂直凝视麻痹特别是向下凝视受限最早出现，被动 运动头部时反应性眼球运动存在）是特征性临床表现之一； 4）颈肌过伸（运动不能和肌强直主要在躯干肌）是另一个 特征性临床表现； （5）反复跌倒 特别是向后跌倒是重要体征； （6）大多数病人有精神障碍、皮质下痴呆；可有锥体束征。 3、皮质基底节变性（corticobasal degegnration，cbd） 是由于大脑皮质额顶叶及基底节黑质为主的非对称性萎 缩变性而引起的不对称性皮质基底节损害的症状和体征 。 可表现为一侧的帕金森综合征，肌强直，运动减少，动 作缓慢，姿势反射障碍，平衡不稳而易跌倒。 皮质基底节变性 额顶叶高级神经功能障碍，肢体的运动性失用，失 语及认知功能障碍，额叶释放症状可有摸索及强握 反射，以及常有皮质性感觉障碍，垂直性及水平性 核上性眼肌麻痹等，上述症状和体征可以从一侧发 展到对侧。 本病多巴治疗无效，也无其它有效的治疗方法。 注意 ！ 对神经多系统变性的诊断必需非常慎重，因为本病目前尚 无有效治疗方法，临床诊断即判为不治之症，对临床表现 必需认真仔细的观察分析，且经过一定时间的观察，除外 其它可能疾病，才能考虑临床诊断。当然这种病目前尚属 少见病，由于认识不够而误诊为帕金森病，脑梗塞，脑萎 缩等误治的也不少见。 帕金森病的诊断要点： 1、多为中老年人发病，病因不明，慢性起病缓慢进展。 2、症状多自一侧上肢同侧下肢对侧上肢对侧下肢，呈n字型发 展。 3、主要表现为震颤、肌张力增强、运动减少症状群。搓丸状静止性4 -6hz规律性震颤。 四肢呈铅管样或齿轮状肌张力增强。 随意运动减少，缓慢，凝滞步态，小步，面具脸。 写字过小征，前倾姿势，慌张步态等。 植物神经功能障碍，油脂面，直立性低血压，顽固性便秘等。 hoehn 101: 283-285 帕金森病伴症状波动者 帕金森病无症状波动的早期患者 帕金森病晚期，因脑内缺乏多巴脱羧酶而应 用复方左旋多巴无效者 多巴胺受体激动剂治疗 适应证 其他有争议的治疗 维生素e coq10 谷氨酸释放抑制剂力如(riluzole) 腺甘a2a受体拮抗剂kw6002 早期帕金森病的治疗策略 患者(65岁)，且 无认知障碍 患者（65岁） 或有认知障碍 dr激动剂/ 司来吉兰/ 复方左旋多巴+ comt抑制剂/ 复方左 旋多巴 安坦 金刚烷胺复方左旋多巴 dr激动剂/司来吉兰+复方左 旋多巴/或加comt抑制剂 手 术 原发性帕金森病 经济许可经济困难 早 期 治 疗 ： 影 响 药 物 选 择 的 因 素 年龄 ： 65岁（70） 左旋多巴制剂 认知障碍 ： 没有 多巴胺受体激动剂 或左旋多巴； 有 单用左旋多巴制剂 疾病严重程度 ： 轻 多巴胺受体激动剂或左旋多巴 ； 重 左旋多巴制剂 对工作的影响 ： 无 多巴胺受体激动剂或左旋多巴 有 左旋多巴制剂或多巴胺受体激动剂 晚期帕金森病的治疗 血液中左旋多巴有效浓度有一定范围，这一范围被称作“治疗 窗”(therapeutic window)，底部界限为症状改善的最低浓度，顶 部界限在剂峰异动症阈值(dyskinesia threshold)。随着病情的进展 ，左旋多巴“治疗窗”变得越来越窄。 使用多巴胺能药物的病人在最初4-6年症状一般都能得到较好控 制，但随后很多病人会出现症状波动和异动症。 晚期pd的各种临床表现 运动并发症：症状波动、异动症 神经精神障碍：认知障碍、行为异常、幻觉/瞻望、抑郁等 自主神经功能紊乱：便秘、排尿障碍、性功能障碍、直立性 低血压、体温调节和泌汗障碍、疼痛/感觉异常、 吞咽困难、 脂溢性皮炎/睑炎等 摔跤：姿势不稳、冻结和慌张步态等 睡眠障碍：失眠和片段性睡眠、梦魇、不安腿综合征和周期 性肢体抽动障碍等 症状波动 合用da激动剂 加用comt抑制剂/mao-b抑制剂 转换da激动剂 替换/加用左旋多巴控释片 手术治疗 调整蛋白饮食 增加复方左旋多巴次数 改用左旋多巴水溶剂 症状波动的处理原则 运动障碍/异动症 加用dr激动剂复左旋多巴减量 加用comt抑制剂 改用左旋多巴控释片 金刚烷胺 手术治疗 复左旋多巴减量 左旋多巴减量，可考虑增加次数 异动症的处理原则 精神症状 特征：生动梦境伴恶梦、迷路、幻觉、妄想 处理 停用不必要的非抗帕金森病的药物 停用抗胆碱能药物、金刚脘胺、mao-b抑制剂、多巴胺 受体激动剂、 comt抑制剂 停用l-dopa的缓释片，改用标准片 试用小量非经典抗精神病药物 抗精神病的药物 多选用非经典的抗精神病药物 clozapine： 氯氮平 quetiapine： 喹硫平，思瑞康 risperidone：利培酮，维思通 olanzapine： 奥氮平,再普乐 痴呆 40%的pd患者都伴有痴呆 帕金森病痴呆的认知和行为改变对胆碱酯 酶抑制剂有反应 胆碱酯酶抑制剂极少使pd症状恶化 安理申 处理原则与认知障碍类同。 当药物调整不能消除或不能理想控制幻觉或是必须 以加重pd症状为代价时，就要考虑应用神经安定剂。 氟哌啶醇、奋乃静和氯丙嗪是禁忌。应选择更具选择 性的或非典型神经安定剂，如氯氮平、奥氮平和喹硫 平。 幻觉和谵妄 表现为抑郁、焦虑、惊恐发作和易激惹。 抑郁：在“关期”表现为抑郁，针对运动并发症进行治 疗。如果抑郁持续、抗pd治疗无效，则需要进行心理 和抗抑郁治疗。ssri如西酞普兰、氟西汀、舍曲林、 帕罗西汀和氟伏沙明。 易激惹：“关期”易激惹，很可能是极度的焦虑，应更 好地控制症状波动。自发易激惹或“开期”易激惹，很 可能是谵妄，需进行抗焦虑治疗。短效苯二氮卓类药 阿普唑仑、劳拉西泮和地西泮最有效。 行为和情绪障碍 焦虑和惊恐发作：发生在“关期”，更好地抗pd治 疗，增加“开期”。若不能有效控制，需应用抗焦虑 药如阿普唑仑或劳拉西泮。如果抗焦虑药无效，很 可能是一种激越性抑郁，可尝试抗抑郁治疗。对同 时具有焦虑和抑郁的患者，ssri类抗抑郁药是首选 。 外科治疗手段 神经核损毁术 。 1.丘脑损毁术：对消除震颤效果佳，对肌强直也有效，对少动 及姿势平衡障碍无效。 2.苍白球损毁术：对缓解震颤、肌强直、少动均有效，对伴有 异动症的患者有较好疗效。 深部脑电刺激术(dbs) 立体定向毁损手术 managing parkinsons disease patients with activa therapy q 在左旋多巴发现以前便应用于帕金森病的治疗； q 应用立体定向技术将毁损源准确引导至靶点，按 照预定的要求对靶 q 点进行毁损，从而制造处毁损灶或对病灶产生 治疗性损害的技术； q 试图中断脑内的异常活动； q 丘脑毁损术； q 苍白球毁损术； q 丘脑底核毁损术； q 目前射频毁损技术临床应用较多； managing parkinsons disease patients with activa therapy q 单侧毁损手术的近期疗效很好，可以缓解帕金森病患者手术 靶点对侧肢体的肌僵直、运动迟缓和静止性震颤，对左旋多 巴导致的“异动症”和痛性痉挛有很好的疗效。但对帕金森 病的中线症状，如起步困难、步僵等症状改善不明显，手术 后左旋多巴的量不能减少。其疗效可以持续1-2年，以后随着 对侧肢体的症状加重，先前手术带来的好处逐渐会变得无足 轻重。 q 如果进行双侧的毁损手术，可能带来不可预测的并发症，如 吞咽、语言和平衡障碍，而且其两年后的远期疗效有着很大 的不确定性。 q 丘脑底核（stn）的毁损手术，只有极少数临床中心的个别 医生进行了尝试，有极高的风险，容易出现偏身投掷或偏身 异动的副作用。 q 损毁手术对脑组织的破坏是永久性的，产生的并发症也是永 久性的 立体定向毁损手术 脑深部电刺激治疗 脑起搏器是近30年来帕金森病治 疗中最大的突破 通过植入体内的脑起搏器，发放 弱电脉冲，刺激脑内控制运动的 相关神经核团，抑制了引起帕金 森病症状的异常脑神经信号，从 而消除帕金森病的症状，使病人 恢复自如活动和自理能力。 脑深部电刺激 脑深部电刺激的发展史 脑起搏器，又称脑深部刺激，在六十年代曾用于 疼痛控制 欧洲从1987年开始进行脑深部刺激控制震颤的系 统性研究 通过欧洲ce标准 脑起搏器控制震颤 - 1993 脑起搏器控制帕金森病 - 1998 1997获准进入美国市场，目前已被美国政府指定 为帕金森病治疗的有效方案 脑深部电刺激治疗 最初，国外脑起搏器应用于晚期帕金森病和药物已 失效的患者 现在，当帕金森病患者的药物治疗不能维持正常的 工作、生活和社会活动时，就接受脑起搏器治疗 国外最新研究显示脑起搏器可减缓帕金森病的病情 进展，目前正在进行进一步的长期观察 国外动物实验发现，脑起搏器可以增加脑内多巴胺 的分泌 可全面控制帕金森病的主要症状：震颤、僵 直、运动迟缓或不能、平衡障碍等 减少抗帕金森药物的剂量，消除或减轻药物 引起的副作用 长期有效控制症状 可双侧植入控制双侧症状，尤其是起立、开 步、转身及翻身等中线症状 脑深部电刺激脑深部电刺激 帕金森病治疗新的里程碑帕金森病治疗新的里程碑 90年代中后期以来，在脑起搏器的帮助下，已 使全球数以万计的帕金森病患者开始了崭新的 生活： 成倍增加“开”期时间，改善“关”期运动 功能