肿瘤微环境与抗血管生成.ppt

通过肿瘤微环境正常化来治疗肿瘤: 从实验室到临床再到分子标志物 拆析肿瘤微环境 Jain RK. J Clin Oncol 2013; 31:2205-2218. 缺氧和低pH“燃料” 基因组不稳定 31:2205-2218. 人类肿瘤的组织间液压 肾癌(n=1) 转移性黑色素瘤(n=14) 乳腺癌(n=81) 肺癌(n=26) 肉瘤(n=1) 淋巴瘤(n=7) 正常乳腺(n=8) 正常皮肤(n=5) 脑肿瘤(n=17) 直肠癌(n=13) 宫颈癌(n=26) 头颈部癌(n=27) 结直肠癌肝转移(n=8) 卵巢癌(n=3) 组织间液压(mmHg) 051015202530354045 Goel S, et al. Physiol Rev 2011; 91(3):1071-1121. 组织间液压升高和缺氧 l 肿瘤进展 l 转移 l 抑制免疫 l 治疗耐药 l EMT/肿瘤干细胞 降低血管前压可打开血管 Padera TP, et al. Nature 2004; 427(6976):695. 但即使血管有开放的管腔无论之前是否 被压缩也不正常且不能很好地被灌流 But even vessels with open lumen previously compressed or not are abnormal and poorly perfused 我们可以使肿瘤血管正常化吗？ Jain RK. Nat Med 2001; 7:987-989. Jain RK, Science 2005; 307:58-62. Jain RK. Sci Am 2008; 298:56-63. Jain RK. J Clin Oncol 2013; 31:2205-2218. 正常血管 促血管生成和抗血管生成信号通路 的平衡致使生成规则的血管网络， 大血管规则的逐级分流至小血管 异常肿瘤血管 过量的促血管生成因子，主要是 VEGF，导致血管过度生长，排列 杂乱无章，血管直径增大，生成许 多无功能的微血管 血管正常化 抑制VEGF等促血管生成信号可抑 制未成熟血管，并使其余血管的排 列、尺寸和功能正常化 Jain RK. Nat Med 2001; 7:987-989. Jain RK, Science 2005; 307:58-62. Jain RK. Sci Am 2008; 298:56-63. Jain RK. J Clin Oncol 2013; 31:2205-2218. 血管正常化 抑制VEGF等促血管生成信号 可抑制未成熟血管，并使其 余血管的排列、尺寸和功能 正常化 正常化时间窗关闭 一个强力的抗血管 生成药物可减少肿 瘤血管，使其他治 疗药物无法渗透入 肿瘤 或其他生长因子 可能增强对 VEGF抑制的抵 消作用，导致肿 瘤对抗血管生成 治疗耐药，致使 血管回归异常 血管正常化解决了一个悖论 抗血管生成治疗抑制血管生成 化疗、放疗或免疫治疗需要血管 ？ 从实验室到临床，再回到实验室 第12天手术前治疗前 在实验鼠和人类中， 抗VEGF治疗期间的血管正常化窗口 1. Winkler F, et al. Cancer Cell 2004; 6(6):553-563. 2. Batchelor TT, et al. Cancer Cell 2007; 11(1):83-95. 人脑胶质瘤移植瘤模型1脑胶质瘤复发患者2 血管形态 外膜细胞 的覆盖 基底膜增厚 血管渗透性 血管大小 血管性脑水肿 血管渗透性 第 0天第8天第1天第28天 血管正常化的程度与PFS和OS相关 总生存(%) 时间 (天) 1000200300400500 60 80 100 40 20 0 时间 (天) 无进展生存(%) 500100150200250 100 80 60 40 20 0 第一四分位数第二四分位数第三四分位数第四四分位数 P=0.0047P=0.0092 Sorensen AG, et al. Cancer Res 2009; 69:5296-5300. 血管灌流增加的患者生存超过6个月 Sorensen AG, et al. Cancer Res 2012; 72:402-407. 微血管血流:减少 (n=11) 总生存 (%) 时间(天) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0200400600 P=0.019 微血管血流:增加 (n=7) 微血管血流:稳定(n=12) 血管灌流增加的患者生存超过9个月 总生存(%) 时间 (天) 100 80 60 40 20 0 0200400600800 中位OS: 785 天* 中位 OS: 519天 *p=0.037 灌流增加 (n=20) 灌流稳定或减少(n=20) Gerstner ER, et al. 2012 ASCO Abstract 2009. Batchelor, Gerstner, Emblem, Duda et al, (unpublished). 肿瘤氧合作用增加的患者生存期延长9个月 新诊断的胶质母细胞瘤 (N=40) 130 100 70 基线+1+7+14+21+28+35+42+49 P.05P.05P.05P.05P.001P.05 研究 (天) 增加灌流 (n=20)灌流稳定 (n=10)灌流减少 (n=10) 相对于治疗前的SO2 (%) 肿瘤患者中，肿瘤血液灌流或氧合作用的 增加与抗VEGF治疗后更好的转归相关 癌症类型药物参数结果评价参考文献 复发性GBMCediranib 血流量 (MRI) PFS OS Sorensen er al. Cancer Res 2012 新诊断GBMCediranib放化疗 血流量 (MRI) PFS OS Bathelor et al. (未发表) 晚期NSCLC 贝伐珠单抗单药 治疗后化疗 血流量 (贝伐珠单抗 单药后dCT) ORR Heist et al. ASCO 2010 未化疗过的 乳腺癌 新辅助贝伐珠单抗 单药治疗后化疗 氧化作用 (贝伐珠单抗单药后 FMISO-PET) ORR Garcis-Foncillas et al. ASCO 2012 三阴性乳腺癌 新辅助贝伐珠单抗 单药治疗后化疗 缺氧组织分数 (贝伐珠单抗后 IHC连续活检) 通路反应 (Miller-Payne 评分) Boucher et al. ASCO 2013 对血管正常化逐渐深入的认识 药物分子大小问题 Chauhan VP, et al. Nat Nanotechnol 2012; 7(6):383-388. 治疗获益(天) 对照 抗VEGFR2 无抗肿瘤治疗纳米紫杉醇 (10 nm) 多柔比星 Hcl 脂质体注射液 (100 nm) 对照抗VEGFR2对照抗VEGFR2 5 0 30 剂量问题 Jain RK, Science 2005; 307:58-62. Chauhan VP, et al. Nat Nanotechnol 2012; 7(6):383-388. 时间 剂量 正常化窗口 过度抑制 对血管无作用 低剂量而非高剂量抗VEGF治疗增加灌流 Huang Y, et al. PNAS 2012; 109(43):17561-17566. IgG (control) DC101 (10mg/kg) DC101 (20mg/kg) DC101 (40mg/kg) Green: Sytox GreenRed: Hoechst 33342 Huang Y, et al. PNAS 2012; 109(43):17561-17566. 低剂量而非高剂量抗VEGF治疗增加灌流 并增强乳腺癌的免疫效应 血管正常化增强免疫反应 正常化的氧生成异常缺氧 T细胞TAMT细胞TAM 免疫抑制免疫刺激 抗血管生成治疗 正常化 抗血管生成联合免疫治疗 Huang Y, et al. Cancer Res 2013; 73(10):2943-2948. 抗血管生成策略免疫治疗肿瘤类型结果 抗VEGF抗体 树突细胞 (DCs) T细胞+ gp100疫苗+IL-2 肉瘤 黑色素瘤 DCs 肿瘤生长延迟 T细胞浸润 肿瘤生长延迟 抗VEGFR1抗体 肿瘤细胞疫苗 肿瘤细胞疫苗 Neu表达的 乳腺癌 乳腺癌 T细胞浸润 肿瘤生长延迟 T细胞浸润 肿瘤生长延长与存活 抗VEGFR TKI 无 IL-12基因治疗 肾细胞癌患者 结肠癌 T细胞激活 T细胞浸润&存活 抗VEGFR TKI (SU6668) 肿瘤细胞疫苗乳腺癌 T细胞浸润 肿瘤生长延迟 sVEGFR1/R2 腺病毒肿瘤细胞疫苗 黑色素瘤 结肠癌 T细胞浸润 存活 低剂量 TNF-T细胞转移胰岛素瘤 T细胞浸润 存活 Rgs5-/-T细胞转移 胰岛素瘤 纤维肉瘤 T细胞浸润 存活 总结 l 血管和矩阵的异常形成了一个“充