亚急性感染性心内膜炎的临床诊治.doc

亚急性感染性心内膜炎的临床诊治一、 概况：感染性心内膜炎是一种严重的心脏疾患发病率：6-11.6/10万1近年来ie的临床表现出现新的变化，“现代ie”的“变化着的面孔”，归结如下：1. 平均年龄增大。2. 男/女之比增加3. 典型体征如经典的osler结节，杵状指，脾肿大roth点减少。4. 链球菌感染减少，葡萄球菌感染增加5. 药物注射感染增加6. 人工瓣膜感染增加7. hiv感染与ie共同感染增加二、 易感人群 ie临床特征和流行病学的改变不能被微生物毒性因子的改变来解释，相反而是由于易感人群的变化。风心病（rhd）患病率稳步下降，先天性心脏病存活时间延长及矫正手术增加，静脉注射毒品者增加。 一部分病甚至在他们不知道自已有心脏病而患ie。 主要见于急性心内膜炎（abe），小于2岁儿童和滥用毒品者。大部分患ie病人都有心脏病基础。 二尖瓣脱垂（mvp）合并有二尖瓣返流时，患ie的危险性增加5-8倍，mvp占ie病因比例为15-30%。虽然mvp常见，但ie相对罕见。 ie可出殃在各个年龄组，但在儿童相对少见，在婴幼儿罕见。ie出现在有心脏病儿童幼儿和儿童，且常常是侵入性的病原菌。 表1 各种心脏损害估计ie的危险度 高 危 中 危 低 危 人工瓣膜以前患ie紫钳型先心主动脉瓣疾病二尖瓣关闭不全二漏+二窄动脉导管未闭vsd主动脉缩窄mvp并mims三尖瓣疾患肺动脉瓣疾患不对称室间隔肥厚非瓣膜心内人工植入体老年瓣膜退行性变达右房的测压或高营养管不伴mi的mvpasd主动脉斑块冠心病心脏起搏器外科心脏矫正术后（无人工植入体，6个月梅毒性主动脉炎三、病原体 对于正常瓣膜，链球菌和萄萄球菌共占80%以上的ie病原体，对比之下表皮葡萄球菌，肠杆菌和真菌不常见，而静脉用毒品者和人工瓣膜者由这些细菌感染更多见。必须强调的是一引起心内膜炎的病原体在不同国家和不同医疗中心变化很大。链球菌 链球菌比任何其他细菌引起心内膜炎者多，-溶血和溶血性链球菌占这些病例的大部分，下列菌种是经常引致sbe，如血液链球菌（s.sunguis）、缓症链球菌（s.mitis）(s.dralis)、（s.gordomi）。许多其他属链球菌偶尔也引起sbe，如星群链球菌，（s. milleri group），咽峡炎链球菌（s.anginosus）、mg链球菌（intermedius）和星群咽峡炎链球菌（s.constellatus）。少数菌株生长需要补充l-cysteine（l-半胱氨酸）或pyridoxine，这些菌株更难从血液分离，似乎较溶血性链球菌更难甲抗生素根除。d族链球菌是下一个常见由链球菌引致sbe的菌种。非肠道d族链球菌如牛链球菌（s. bovis）占了大约1/5链球菌感染病例。胃肠道损害尤其结肠息肉和癌症，是经常发生菌血症和sbe，对结肠癌患者，不管是否有临床症状，均应从血培养中捕捉种菌株作随访检查。粪链球菌（s. fuecalis）约占10%的链球菌感染病例，此类细菌以往感染多见于“妇女和老人”，主要见于生殖道和泌尿道感染，老人前列脉疾患。现在也见于滥用药品者。该类菌对抗生素耐药多见，为治疗的难点。葡萄球菌溶血性葡萄菌（staph,aureus）是引起急性心内膜炎（abe）的主要原因，在静脉注射毒品者该菌占显著性的病原菌，并且经常引起人工瓣膜炎（pve）。表皮葡萄球菌（staph epidermidis）较少引起原生瓣膜炎，常常与顽固性亚急性或急性心内膜炎有关，也是pve常见原因。hacek细菌组，革兰氏阴性细菌仅占正常瓣膜感染很小部份，约占5-9%，它们主要由副流感嗜血杆菌（haemophilus parainfluenzae）、伴放线杆菌（actinobacillus actinomycetemcomitans）、人类心杆菌（cardiobacterium hominus）、刻蚀艾肯汇菌（eirenella corrodens），金氏金氏菌（kingella kingii）组成。曾有研究表明，hacek细菌组为生长缓慢，需要特殊营养的革兰氏阴性细菌。因此，临床上作血培养和药敏试验较难获得阳性结果。新近有作者认为此组细菌是-内酰胺酶的制造者。其他致病菌淋球菌也可引起急性心内膜炎，但自青霉素问世以来已十分罕见。真菌为白色念珠菌属，组织胞泉菌浆和曲霉菌属所致的心内膜，但并不常见，主要见于长期应用大量抗生素或激素治疗，或体质极度衰弱患者，也可见于心脏手术，尤其pve和静脉滥用药物成瘾者。厌氧菌或混合菌感染所致的心内膜炎极为罕见，其发生率1%，如产硷费氏球菌（veillonella alealescens）和rochalimaea henselae感染，它们都是革兰氏阴性菌，但前者为厌氧菌，后者为杆菌。偶而，ie也可由螺旋体或立克次氏体引起。感染途径正常人血流中偶有来自口腔、鼻咽部或其他部位侵入的少量细菌，但随时都会被杀灭。在宿主机体防御机能低下时，各种细菌可在峡炎。上呼吸道感染，口腔感染或各种牙科操作、扁桃体炎或扁桃体摘除术后及前列腺切除、膀胱镜检查、子宫内按置避孕器，流产或分娩等手术或器械操作时侵入血流，定居于损害或异常的心瓣膜或靠近于先天性解剂缺陷区域的心内膜和内皮，引起ie或动脉内膜炎。乙状结肠镜和钡剂灌肠也可引起心内膜炎。目前药物成瘾者发生心内膜炎并不少见，这主要与经常使用细菌污染和未经消毒注射器和针头有关。有些病人随着肺炎、皮肤感染或皮肤手术切口，甚至用力刷牙或咀嚼硬糖后的细菌入侵，或在胃肠道器械检查后均可引起ie。易患疾病ie通常发生于既往有心脏瓣膜异常的病人。而目前美国主要为各种类型的先天性心脏病和二尖瓣脱垂。1 风湿性心瓣膜病约40-60%的ie病人可存在于各种心瓣膜病变。受累的瓣膜的二尖瓣为最多见，其次为主动脉瓣。在所有的风心病患者中，发生在右侧心脏的ie10%，常侵犯三尖瓣，肺动脉瓣受累较少见。在二尖瓣和主动脉瓣的病变中，又以关闭不全者较易发生ie。2 先天性心脏病 约10%的ie病人存在各种先天性心脏病通常以室间隔缺损和动脉导管未闭最为常见，其次为主动脉缩窄，法乐氏四联征、肺动脉瓣狭窄和二叶主动脉瓣。继发孔型房间隔缺损很少会发生ie。3 人工心瓣膜置换术后 ie发生于各种人工心瓣膜置换术后的病人并不少见。其发生率一般为2-4%。多瓣膜置换要比单瓣膜置换有较高发生ie的危险。发病机理 ie常发生于风心病、先心病和心脏瓣膜置换术后的病人中，此时血液从高压的心腔或管腔流入低压的腔或管腔，使心室舒张期存在压力阶差或心瓣膜口存在返流，容易形成涡流，为血循环中的细菌、血小板和纤维旦白粘附到心瓣膜创造了有利条件。当含有胶原纤维的心内膜下结缔组织剥脱内皮时，血小板就聚集于这些部位。镜下可见变性的血小板束与纤维蛋白丝条聚集在一起，伴有少量其他细胞，有时这些赘生物可被纤维旦白沉淀而稳定，且生长为结节状非细菌性赘生物，称为nbte，nbte是不规则、易破碎、大小不一的白色或褐色块，通常沿心瓣膜接触关闭线分布。赘生物可以小到检查时容易遗漏，但常常是略大一点的，由于附着点无炎症反应，所以尸解时nbte赘生物常常较易取下，此时心瓣膜表面看上去仍为正常。这些较易分离的赘生物常可引起栓塞，使外周动脉闭塞及心肌、脾、肾、脑、肠及四肢栓塞。当血流循环中的细菌聚集在nbte时，就会引起ie。确定哪些细菌最有可能引起心内膜炎，主要取决于以下二个因素血液循环中所发现细菌频率；细菌粘附于纤维旦白和血小板栓子的能力。草绿色链球菌常常可从口腔进入血液，且容易粘附在血小板和纤维素上，因此，这些细菌应是sbe的主要致病菌。相反，大肠杆菌虽然常能引起菌血症，但由于它的粘附能力弱，所以极少引起ie。 表 正常心脏瓣膜和心瓣膜置换术后心内膜炎的微生物学病因正常瓣膜（%）非药物成瘾者 置换瓣膜（%） 早 期 晚 期链球菌肠球菌葡萄球菌金黄色葡萄球菌表皮葡萄球菌革兰氏阴性杆菌真菌血培养阴性50-7010259010115-105-1090%，特异性与tte相似，均为80-90%。但与tte相比，tee更容易发现赘生物以外的心内损害，如瓣叶穿孔、瓣环和人工瓣周围形成的脓肿或瘘管，其次为瓣叶憩室、腱索破裂，valsava动脉瘤和转移性赘生物等并发症。据临床大量资料证明，tee检测ie并发症的心内损害远远优于tte，且认为赘生物的大小与ie的严重并发症有关。tee是一种创伤性检查，不应作为常规使用，只有在tte难以明确诊断或怀疑合并赘生物以外的心内损害时才显得十分有价值。tte对诊断ie有价值的表现主要为赘生物，瓣膜穿孔，瓣环或人工瓣膜周围脓肿，新出现的返流等。但超声诊断亦有其局限性：可能把瓣膜钙化、增厚、瓣叶或腱索断裂看成是赘生物；不易判别病灶是否为活动性感染，尤其复发者；与无菌性血栓性心内膜炎不易鉴别；超声结果正常不能除外ie。同位素扫描：同位素67镓扫描可显示感染灶。近来报道用99m锝标记的抗nca-95抗粒细胞抗体能在ie感染灶中浓聚，可作为超声心动图的辅助诊断手段，提高ie的诊断率。多聚酶链反应（polymerase chain reuction pcr）目前pcr是鉴别血培养阴性心内膜炎的唯一方法。据报告，应用pcr技术能识别由rochalimaca henselae所致的心内膜炎。诊断与鉴别诊断阳性血培养对本病的诊断具有重要价值，因此，凡有ie的常见临床表现如发热、心脏杂音、贫血、血尿、脾肿大，白细胞增多和伴或不伴有栓塞现象的病人，出现血培养阳性，则可确诊为本病。ie确定的诊断是非常困难的，在临床实践过程中，怀疑ie诊断的机会总是多于确诊的机会。临床表现的症状和体征可能是高度变化和与其他可能诊断的疾病所共有的表象。与风湿热修改的jones标准类似，但duke标准强调特异性优于敏感性。 表 感染性心内膜炎确定诊断的标准主要标准阳性血培养从二个不同血培养出相同的感染性心内膜的典型微生物如常见溶血性链球菌，牛链球菌、hacek组或溶血性葡萄球菌、或肠球菌。在缺乏原发灶或持续存在阳性血培养，确认发现一种微生物存在，而该微生物血培养抽血时间超过12小时或三次培养中的全部，或四次培养中3次血培养阳性，或更多培养中的大部分阳性见第一次和最后一次最少相距1小时。心内受损证据 阳性超声发现 在瓣膜、瓣下结构、流出道、植入人工体上存在摇动的团块。 脓肿 人工瓣膜新的部分裂开，或新的瓣膜返流（返流增加或以前没有返流而出现新的返 流者） 次要标准 原有心脏病基础，或有静脉药物注射史 发热38c（100. 4f） 血管现象：主要的动脉栓塞，无菌性的肺动脉梗塞，霉菌性动脉瘤，颅内出血，结膜出血janeway点 免疫现象：肾小球肾炎，oslers结节，roth点，类风湿因子。 微生物学证据：阳性培养但不适合前述的主要标准或有活动性感染的血清学证据。 超声心动图：有心内膜炎的存在但不适合前述主要标准。 诊断心内膜炎的标准 确诊心内膜炎病理学标准微生物：培养显示或在赘生物内组织学，或在栓塞的一个赘生物，或在心内脓肿内病理损害：赘生物或心内脓肿存在，或由组织学显示有活动心内膜表现。临床标准二个主要标准一个主要标准+三个次要标准5个次要标准 可能心内膜炎有临床表现不过少于确诊标准，但不能排除 排 除 对心内膜炎的表现被其他诊断确定 用肮生素治疗4天或更少时间解决ie的临床表现 外科治疗没有ie的病理证据 或抗生素治疗4天或更少者尸解无提示病理学证据本病主要与复发风湿活动、类风湿性关节炎和多发性关节炎相鉴别，因为上述疾病的肌肉和骨骼症状有时可以完全相同，给诊断造成一定困难。ie主要以栓塞现象为特点，同时伴有发热、心脏杂音和血培养阳性等征象。而后者除均有各自的特殊表现和有关的实验室依据外，通常经抗风湿和糖皮质激素治疗后都可明显好转。治疗一般治疗，如存在心力衰竭需卧床休息，限制体力活动，选用适当的药物控制心衰的发作。对高热和头痛也应作对症处理。总的原则最适的治疗目的是尽可能根除感染微生物，必要时手术治疗和治疗并发症。因为感染性心内膜炎即使有良好的管理，仍然是很高的死亡率。重要的是治疗要足够长以确保不再复发。另一方面有些ie病人很易治愈，不必要在医院接受长而昂贵的治疗，如果医师基于一些过时的规则“心内膜必须治疗6周”，事实上，许多病人可以在2-4周内治愈，而另一些病人则需6周或更长。抗生素选择在抗生素治疗以前，尽可能获得病原菌的药敏结果。ie患者最重要的实验室依据，就是至少要在2次血培养中均发现致病菌。大多数ie患者已患病数周，甚至有些长达1年之久，通常并不急需应用抗生素。若未确定病原菌时，盲目或凭经验治疗，常可造成以下不良后果：发生与治疗不当有关的医源性并发症；促发和（或）加重心力衰竭，使心瓣膜造成进行性损害；增加感染复发的可能性；延长住院时间，增加费用。相反，对确诊或高度怀疑ie，和已确定病原菌的患者，就应及时选用合适的抗生素治疗。最后选用杀菌剂，而不是抑菌性抗生素。虽然这不是绝对规则，一些病人可用抑菌药物如磺胺、四环素或氯霉素，但用这些药物治疗的结果不是很可靠。选用杀菌剂的理论基于宿主在赘生物内的防御机制不恰当，相对少见吞噬细胞存在，受到菌落周围覆盖的纤维素层的阻碍，抗生素治疗是在没有吞噬细胞帮助下须根除病原菌，而病原菌多处于静止期。1 对青霉素敏感的链球菌：对大多数草绿色链球菌或牛链球菌ie患者，可选用青霉素和庆大霉素治疗，而对草兰氏阴性杆菌感染者不需要用同等剂量的庆大霉素。上述两药合用具有协同作用，能有效地杀灭链球菌和葡萄球菌，但合用时庆大霉素所需的浓度较低。可调整到血浓度3ng/(l.h)并且有0.1 4小时一次，加上 治2g/日一次，适合菌必1. 0ug/ml一些 庆大霉素1.0mg/kg 治mic4g/ml,加上庆-溶血链球菌， 每12小时一次iv 大霉素2.0mg/kg一次/一些肺炎链球菌 或im仅用于头二周 日等 2. 万古霉素15mg/kg iv 4 适于对pg过敏者 q 12h对pg高度敏感的链球菌4周的治疗可以获得细菌杀灭达到98%以上。考虑到应用pg+氨基甙类短程治疗（2周）可发挥协同杀菌效果，其经验已逐渐积累，2周协同治疗在有选择的病例细菌治愈高达98%。近来在欧洲和南美经验已证实2周的治疗，结合菌必治1次/日和奈替米星一次/日可以获得相同于青霉素和氨基糖甙类分次治疗的效果。2周治疗适合于对pg高度敏感的溶血性链球菌或牛链球菌感染，且无并发症和庆大霉素的毒副作用处于低度危险的病人。2周短程治疗不推荐有并发症诸如心外感染灶和心肌脓肿。对于营养性变异性链球菌感染，大部分权威建议参照肠球菌的治疗方法。对于人工瓣膜和其他人工材料感染者，6周pg+至少2周庆大霉素治疗是必需的。2肠球菌 单用pg或万古霉素能抑制肠球菌，但不能杀灭。肠球菌性心内膜炎的有效治疗，需选用青霉素。氨苄青霉素或万古霉素加氨基甙类抗生素，一般选用庆大霉素。肠球菌性心内膜炎结局的一个重要因素，就是在有效抗生素治疗之前感染的症状持续不退，如感染病状持续超过3个月以上，其复发率和病死率要比小于3个月的病人明显增高。症状持续小于3个月的病人可用青霉素或氨苄青霉素加庆大霉素治疗，其疗效与草绿色链球菌ie的治疗一样，治疗应持续4周。但对症状持续超过3个月的病人应接受6周治疗。为了确保1h浓度3ng/l和谷浓度1ng/l，应严密监测庆大霉素的血浓度。使用较大剂量的庆大霉素并不会提高疗效，也不会增强与pg的协同作用；相反，会明显增加肾脏中毒的危险性。对pg耐药的病人，应选用万古霉素与庆大霉素的联合治疗。对极少数有庆大霉素耐药的病人，目前尚无有效的抗生素可供治疗，只有心瓣膜置换术可提供生存的希望。表 肠球菌ie的标准治疗抗生素 剂量和途径 时限（周） 评价水溶性晶 18-30百万单位/24h 4w治疗适用于症状3庆大霉素 q 8h 4-6 个月时间氨苄青霉素 12g/24h iv 连续 4-6 或均等分成6次加上硫酸 1mg/kg im或iv 4-6庆大霉素 q8h盐酸万古霉素 30mg/kg 每24小时， 万古霉素治疗推荐于对 均等分成2次，不超 4-6 -内酰胺过敏者，头孢 2g/24h，除非血药浓 替代不能接受者 度监测加上庆大霉素 1 mg/kg im或iv q8h 4-6肠球菌是主要的胃肠道菌丛，属兰菲氏分组d组链球菌，现已不认为是链球菌，归类于肠球菌属，大约最少有12个种，鉴别肠球菌与牛链球菌和变异链球菌是很重要的，因后二者通常容易被pg杀灭。如果引起ie的肠球菌对庆大霉素和链霉素高度耐药的话，加用其他氨基甙类药物也不能获益，相反，延长治疗（8-12周）用高剂量pg或氨苄可以治愈大约一半左右的病人，对于治疗失败，可以考虑外科治疗。延长氨基甙类治疗可能并发耳毒性和肾毒性，儿童发生的频率低于成人。链霉素主要表现耳毒性，庆大霉素主要表现肾毒性，而肾毒性潜在可逆转。而耳毒性常常不能逆转。因而要注意监测血药浓度，以大约注射1h血药浓度3ug/ml和谷浓度1cm。随时有可能脱落而导致栓塞者；（7）进行性肾功能衰竭者。预后本病的预后取决于病原菌类型、对抗生素治疗的反应。有无并发症及严重程度，基础心脏病和病人的年龄等因素。下列情况一般预后较好：对青霉素治疗有效的致病菌感染，年轻患者，既往无严重疾病，早期诊断和及时有效的治疗。尤其是年轻药物成瘾者，常由金黄色葡萄球菌所致的右侧心内膜炎，其恢复率95%。但出现下列情况则预后较差，延误诊断，抗生素治疗较晚或对抗生素治疗不敏感和发生严重并发症，如进行性或顽固性心力衰竭，重要血管栓塞和肾功能衰竭。其他不良因素还包括主动脉瓣受累。革兰氏阴性菌或真菌感染、血培养阴性心内膜炎，心瓣膜置换术后再感染和瓣环或心肌脓肿形成。 表 各种心内膜炎估计微生物治愈率（%）正常瓣膜ie 单纯抗生素治疗 抗生素治疗+手术溶血性链球菌，a组 98 98链球菌，牛链球菌，肺炎球菌，淋球菌粪球菌 90 90金葡菌（在年轻静注射药品者） 90 90革兰氏阴性需氧杆菌 40 65真菌 5 50 人工瓣膜ie 早期pve 晚期pve 早期pve 晚期pve溶血性链球菌，a组 不确定 80 不确定 90 链球菌，牛链球菌 肺炎球菌，淋球菌 粪球菌 不确定 60 不确定 75 金萄菌 25 40 50 60 表皮葡萄球菌 20 40 60 70 革兰氏阴性需氧杆菌 10 20 40 50 真菌 1 1 30 40细菌性心内膜炎的预防不同患者心骨膜炎的严重程度及随后并发症不同，对心内膜炎危险性较高的患者应预防性使用抗生素，而对轻度危险类的心脏病人不需要常规使用抗生素预防，因其危险性不比普通人群大。牙齿和口腔操作，口腔卫生不良，牙周或根尖感染，既使无口腔操场作也能产生菌血症。口腔源性菌血症的发生频度和程度与口腔炎症和感染的程度相关。对有危险的患者在进行牙齿和口腔等有可能引起菌血症的操作时，建议预防性使用抗生素。 表 牙齿操作与心内膜的预防性治疗建议预防性治疗心内膜炎 不建议预防治疗心内膜炎拔牙 牙周操作，包括手术，乔牙和根管 治疗探查，以及反复操作植牙和脱落牙再植牙内（根管）操作或牙根手术龈下抗生素条植入初始植入正牙带而不是正牙托韧带内局麻注射牙齿矫形术（手术或假区牙修复）局麻注射（非韧带内注射）牙管内治疗，置换和重建后置入橡皮障术后缝线拆除置入或去除牙齿矫正器口服抑制剂氟化物治疗咬牙印模调整牙齿矫正器牙齿脱落 呼吸道、胃肠道和泌尿生殖道操作涉及呼吸道粘膜的外科手术可导致菌血症，因此建议预防性使用抗生素 表 其化操作与心内膜炎的预防性治疗建议预防性治疗心内膜炎不建议预防性治疗心内膜炎呼吸道扁桃体切除和/或增殖线切除涉及呼吸道粘膜的外科手术硬支气管镜检查胃肠道食管曲张静脉的硬化治疗食管狭窄扩张胆道梗阻的内窥镜逆行胆囊造影胆