拉米夫定的合成工艺研究.docx

拉米夫定的合成工艺研究徐光富a ，江程* b( 中国药科大学 a 理学院; b 药学院，江苏 南京210009)摘要: 以 l-薄荷醇为起始原料，经酯化、环合、取代、缩合、还原 5 步反应制得标题化合物。目标化合物的结构经1 hnmr、ms 确证，总收率 41. 1% ，改进后的工艺操作简便、成本较低，更适于工业化生产。关键词: 拉米夫定; 合成工艺; 抗病毒药; l-薄荷醇中图分类号: o626文献标识码: a文章编号: 0258-3283( 2013) 03-0274-03拉米夫定( lamivudine，1 ) 化学名为( 2r) -羟甲基-( 5s) -( 胞嘧啶-1-基) -1，3-氧硫杂环戊烷， 是由加拿大 biochem pharma 公司开发的核苷类 抗病毒药物，于 1995 年获美国 fda 批准上市1， 在中国注册的商品名为贺普丁，目前临床上用于 治疗慢性 乙 型 肝 炎、失代偿期肝硬化以及 hiv 感染2。拉米夫定的合成方法报道较多，目前较为可 行的方法为以 l-薄荷醇及乙醛酸为原料，经过酯 化得化合物 2，再经环合、酰化( 或氯代) 、耦合、还 原共 5 步得到最终产物3-6。其中将环合物氯代 的步骤，用氯化亚砜作为氯代试剂，反应过程中产 生大量二氧化硫废气，对设备腐蚀严重，并污染环 境。如果用乙酰化试剂将中间体 3 的羟基乙酰化，再进行耦合，可降低由于氯化亚砜的使用而带 来的污染。用( 三氯甲基) 碳酸酯代替氯化亚砜，氯代反应后副产物为二氧化碳，操作安全且污染 小，对于工业化生产意义重大3，5。在耦合步骤中，通常需要将胞嘧啶制备为硅醚化物以活化环 内的氨基，此步的收率通常不高，最高为 50% 左右，制约了整条路线的总收率，为拉米夫定合成工 艺的瓶颈6，而且，该硅醚化物水解下来的片段也会带来污染。有文献报道将此步用氢化钠催化与胞嘧啶耦合，收率提高至 76. 1%4，但是反应 中用到氢化钠易燃，操作危险性大。本文主要对耦合步骤进行了改进，将环合物3 的羟基通过甲磺酰化活化，得到中间体 4，再在 甲醇钠催化下与胞嘧啶耦合生成( 2r，5s) -5-( 胞 嘧啶-1-基) -1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-l-薄荷 酯( 5) ，最后经硼氢化钠还原得目标化合物 1。本 文对耦合步骤的条件进行了研究，确定了最佳工 艺条件，总收率达到 41. 1% 。生产成本降低，且 污染减少，具有工业化价值。其合成路线如下所示。拉米夫定的合成路线synthetic route of lamivudine实验部分11. 1 主要仪器与试剂melt-temp熔点仪( 温度计未经校正，yeslab 公司) ; av300 型核磁共振仪( 瑞士布鲁克公司) ; gc-ms 2050 型质谱仪( 日本岛津公司) 。l-薄荷醇( 上海海曲化工) ; 2，5-二噻烷-1，4- 二醇( 上海富蔗化工) ; 胞嘧啶( 新乡拓新生化科 技有限公司) ; 其他试剂均为国产分析纯。1. 21. 2. 1合成方法二羟基乙酸 l-薄荷酯( 2) 的合成将 19. 8g ( 0. 13mol ) 50% 乙 醛 酸、62. 4g( 0. 4 mo1) l-薄荷醇和 120 ml 正己烷混合，加入0. 1 g 对甲苯磺酸，回流带水 4 h，冷却至室温，水 洗，饱和碳酸钠溶液调至 ph 5. 0，加入亚硫酸氢 钠水溶液( 14 g 亚硫酸氢钠和 530 ml 水配制而 收稿日期: 2012-09-21作者简介: 徐光富( 1975-) ，男，江苏连云港人，硕士生，讲 师，主要从事药学及药物色谱光谱学研究。通讯作者: 江程，e-mail: cpujc 126 com。徐光富等: 拉米夫定的合成工艺研究275第 35 卷第 3 期成) ，室温搅拌 24 h。分液，水层冰水浴下滴加37% 甲醛溶液 12 ml，滴加过程中逐渐析出固体， 继续搅拌 4 h 后，过滤，滤饼水洗，真空干燥得白 色固体 24. 6 g，收率 79. 8% ，m. p. 77 79 ( 文 献8值: 79 80 ) 。右，搅拌下加入 50 ml 乙酸乙酯，析出白色固体，过滤，固体用乙醇重结晶得 5. 3 g 白色结晶性粉，20末，收 率 76. 1% ，m. p. 177 179=d 136( c = 1. 05，甲醇) 文献10 值: m. p. 158 ，22 135 ( c =1. 01，甲 醇 ) 。160=d( 2r，5r ) -5-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-1. 2. 21 hnmr( 300 mhz，dmso-d ) ，: 7. 83 ( d，1h，j =6羧酸 l-薄荷酯( 3) 的合成将 15 g( 0. 06 mol) 化合物 2、1. 5 ml 乙酸和80 ml 甲苯混合，加入 4. 95 g( 0. 03 mol) 2，5-二噻 烷-1，4-二醇，回流带水 6 h，放冷至室温，过滤除 去不溶物，滤液浓缩至约 30 ml，冷至 0 5 ，滴 加 1 ml 三乙胺与 80 ml 正己烷的混合溶液，所得 悬浮液冰水浴搅拌 4 h，过滤得白色固体 16. 32 g， 收率 87. 0% ，m. p. 107 109 ( 文献9值: 110 112 ) 。7. 4 hz ) ; 7. 24 ( br，m，2h ) ; 6. 21 ( t，1h，j = 4. 9hz) ; 5. 74( d，1h，j = 7. 4 hz) ; 5. 34( t，1h，j = 4. 9hz) ; 5. 18( t，1h，j = 4. 4 hz) ; 3. 74 ( m，2h) ; 3. 41( dd，1h，j = 5. 5，11. 6 hz) ; 3. 04( dd，1h，j = 4. 8，11. 7 hz) 。ei-ms，m / z: 229m。2 结果与讨论本文主要对耦合步骤进行了改进，考察了耦 合反应所需要的溶剂、反应温度和反应时间等因 素对收率的影响。( 2r，5r) -5-甲磺酰氧基-1，3-氧硫杂环戊1. 2. 3烷-2-羧酸 l-薄荷酯( 4) 的合成将 14. 5 g( 0. 05 mol) 化合物 3、80 ml 二氯甲 烷和 5. 1 g( 7. 1 ml，0. 05 mol) 三乙胺混合，冰水 浴下滴加 5. 8 g( 0. 05 mol) 甲磺酰氯在 20 ml 二 氯甲烷中的溶液，滴完后室温搅拌 1 h，tlc 检测 反应完全后，水洗，分液，有机相用无水硫酸镁干 燥后，减压浓缩得略带黄色油状液体( 4 ) ，直接用 于下步反应。溶剂对收率的影响设定温 度 为 80 ( 四 氢呋喃为溶剂时回 流) ，不同溶剂对反应收率的影响见表 1。表 1 溶剂对反应收率的影响2. 1tab 1effect of the solvent on the yield溶剂ch3 cndmfdmsothf反应时间 / h收率 / %277. 91220275. 2240( 2r，5s) -5-( 胞嘧啶-1-基) -1，3-氧硫杂1. 2. 4从表 1 可以看出，dmf 和 dmso 为溶剂时，反应速度较快，且收率相当，但是反应结束要蒸除 溶剂，而 dmso 的沸点要高于 dmf，且 dmso 的 价格比 dmf 要高得多，所以选择 dmf 为耦合反 应的溶剂。当选用乙腈为溶剂时，反应 12 h 仅能 得到 20% 的收率，而用四氢呋喃为溶剂时，回流24 h，仍然未见反应。2. 2 反应温度对收率的影响选择 dmf 为溶剂，反应 2 h，不同温度对反应 收率的影响见表 2。表 2 反应温度对反应收率的影响 tab 2 effect of the temperature on the yield 环戊烷-2-羧酸 l-薄荷酯( 5) 的合成将 6. 2 g( 0. 055 mol) 胞嘧啶溶于 80 ml 无水dmf，加入 3. 0g ( 0. 055mol ) 甲醇钠，室温搅拌0. 5 1 h，加入上步制备的化合物 4，80 下搅拌2 h，反应完全后，将反应液减压蒸除溶剂，残余物 用二氯甲烷萃取( 40 ml 3 ) ，水洗，有机相用无 水硫酸钠干燥后，减压蒸干，残余物室温搅拌下缓 慢加入 50 ml 石油醚，室温搅拌过夜，抽滤，滤饼 先用水洗，再用石油醚洗涤，得 11. 3 g 类白色固 体( 5) ，收率 77. 9% ，m. p. 216 ( 分解) 文献10 值: 219 ( 分解) 。拉米夫定( 1) 的合成1. 2. 5反应温度 / 20406080100将 11. 3 g 化合物 5 溶解于 10 ml 乙醇，室温下，将 1. 1 g 硼氢化钠分批缓慢加入，有大量气泡 冒出，室温搅拌约 6 h，反应完全，向反应体系中加 约 0. 5 ml 水，40 下减压浓缩至干，所得固体加 入 100 ml 石油醚回流 0. 5 h 后过滤，滤饼用石油 醚洗涤后，加入 50 ml 无水乙醇，加热沸腾后，趁 热过滤，除去不溶物，滤液减压浓缩至 20 ml 左收率 / %012. 531. 877. 969. 6从表 2 可以看出，温度对该步反应的影响很大，在 20 ，几乎没有反应，无法得到产物，当温 度提高时，反应速度明显加快，反应 2 h 的收率逐 渐提高，当温度高于 80 时，反应液颜色变深，收 率会有所下降。 综上，我们选取的最佳温度为 276化 学试 剂2013 年 3 月j 中国药物化学杂志，2008，18( 3) : 203-2055游金宗，蒋善会 一种拉米夫定中间体的合成方法，cn: 200 710 060 188 9p 2009-02-116扈占坤 拉米夫定及组胺 h3 受体拮抗剂的合成d山东: 山东大学，20087徐凤杰，杨永忠 拉米夫定的合成进展j 云南化工，2009，36( 6) : 33-358罗华军，蔡水洪 二羟乙酸 l-薄荷酯的制备研究j化学世界，2004，45( 11) : 593-5969宫平，王立心，吴秀静，等 ( 2r) -羟甲基-( 5s) -( 5-氟 胞嘧啶-1-基) -1，3-氧硫杂环戊烷的合成j 中国药 物化学杂志，2002，12( 1) : 34-3610haolun j，arshad s，colleen a，et al diastere- oselective synthesis of the potent antiviral agent ( ) -2-deoxy-3-thiacytidine and its enantiomerj j org chem ，1995，60( 8) : 2 621-2 62380 。2. 3 反应时间对收率的影响选择 dmf 为溶剂，反应温度为 80 ，不同反 应时间对反应收率的影响见表 3。表 3 反应时间对反应收率的影响tab 3effect of the reaction time on the yield反应时间 / h0. 51234收率 / %25. 358. 677. 978. 376. 8从表 3 可以看出，随着反应时间的延长，收率逐渐提高，而当时间达到 2 h 以后，延长时间对反 应的收率几乎没有影响，因此，我们选取的反应时 间为 2 h。3 结论本文对抗病毒药拉米夫定的合成工艺进行改 进，特别是对耦合反应步骤进行了优化，考察了耦 合反应所需要的溶剂、反应温度和反应时间等因 素对收率的影响。优选的条件操作简便、污染小， 且收率有明显提高，适合工业化生产。process in synthesis of lamivudine xu guang-fua ，jiangcheng* b ( china pharmaceutical university，a school of sci- ence; b school of pharmacy，nanjing 210009，china ) ，hua- xue shiji，2013，35( 3) ，274 276abstract: starting from l-menthol，lamivudine was synthe- sized via esterification，cyclization，substitution，consendation参考文献:1叶金朝 抗免疫缺陷病毒药拉米夫定j 国外医药: 合成药、生化药、制剂分册，1998，19( 2) : 83-842李幸苗 拉米夫定的药理与临床j 中国药师，2003，6( 2) : 111-1133徐凤杰，杨永忠，刘小民 拉米夫定的合成j 精细化 工，2010，27( 6) : 589-5924王先登，陈国华，熊成文 拉米夫定的合成工艺改进1and reduction target compound was confirmed by hnmrand ms the total yield was 41 1% the improved process is easily manufactured and has the advantage of low cost and suitable for industrial productionkey words: lamivudine; synthetic process; antiviral agent;l-menthol( 上接第 260 页)synthesis and property of konjac glucmannan with acryl- ic acid-acrylamide copolymers / attapulgite superabsor- bent resin hu sheng* a，b ，wang yu-peib ，zhou hong- yanb ，tian da-tingb ，zhang sheng-huia，b ( hubei universi- ty for nationalities，a key laboratory of biologic resources protection and utilization of hubei province; b school of chemical and environment engineering，enshi 445000，chi- na) ，huaxue shiji，2013，35( 3) ，257 260; 276abstract: a novel superabsorbent resin of konjac glucmannan with acrylic acid-acrylamide / attapulgite using konjac gluc- mannan( kgm) ，acrylic acid( aa) ，acrylamide( am) and at- tapulgite( at) was synthesized by aqueous solution polymeri- zation the effects of the amount of konjac glucmannan，at- tapulgite，crosslinker，initiator and the ratio of acrylamide: acrylic acid on water absorbency were investigated the struc-ture and morphology of superabsorbent resin were character-ized by fourier transform infrared spectra ( ftir)