医学课件糖皮质激素的合理应用

糖皮质激素的合理应用 南昌大学第二附属医院 肾脏风湿科 徐高四 肾脏病学博士，副主任医师，副教授 南昌大学第二附属医院肾脏病研究室主任 中国医师协会肾脏病分会第一、二届全国委员 江西省肾脏病学会委员，硕士生导师 江西省青年科学家“井冈之星”培养对象 江西省卫生系统主要学术和技术带头人培养对象 美国肾脏病杂志Am J Kidney Dis特邀审稿专家 TEL激素的不良反应与用药对策 激素在关节病的应用 激素在弥漫性结缔组织病和其他系统性疾病的应用 甲基泼尼松龙冲击治疗的临床应用 糖皮质激素已经在临床上应用了半个多世纪，几乎每一位临床 医生都非常熟悉，在日常的医疗工作中形成了各自的激素用药 习惯。 然而，临床上不正确或不合理使用糖皮质激素的现象却非常广 泛。 激素临床应用中存在的一些问题 一位60kg体重需要用泼尼松每日0.5mg/kg的病人，有3种用法： 10mg、每日3次；30mg、每日1次；60mg、隔日1次，哪一种方 法更好？ 泼尼松10mg q.d（8Am）与地塞米松1.5mg q.d （8Am）一样吗 ？ 一位需要静脉注射激素的病人，是用地塞米松7.5mg，还是用甲 基泼尼松龙40mg？ 长期使用糖皮质激素 导致的主要不良反应包括： 医源性肾上腺皮质功能亢进 表现为向心性肥胖，满月脸、皮肤紫纹、痤疮、多毛、 乏力、低血钾、水肿、高血压、糖尿病等。这些副反应 多在停药后可以逐渐地自行消失或减轻。 医源性肾上腺皮质功能不全 连续使用泼尼松（2030mg/d）2周以上，可以导致下丘脑- 垂体-肾上腺轴反应迟钝，如果突然停药，则可能出现肾上腺 皮质功能不全的撤药反应。 w 表现为恶心、呕吐、低血糖、低血钠、低血氯、高血钾、心律 不齐、低血压等。 短疗程者可快速减药；长疗程者需缓慢减药。 w 例如：激素疗程在7天之内者，可以迅速撤药，而超过7天 之内者，则需要先减药后撤药； w 泼尼松30mg/d2周者，可以每35日减少泼尼松5mg/d的 剂量，（每周减2片） w 泼尼松50mg/d8周者，则需要每1014日减少泼尼松 5mg/d的剂量，（每2周减1片） w 地塞米松治疗者减药停药往往比较困难，而泼尼松治疗者 减药停药一般比较顺利。 诱发和加重感染 长期、大量应用糖皮质激素使机体防御机能降低，易诱 发感染和使潜在的病灶扩散。 一般来说，小剂量激素（泼尼松10mg/d）主要起抗炎 作用，不损伤机体抗感染的免疫功能； 当泼尼松15mg/d时，可能出现结核菌素皮试假阴性， 提示其可损伤机体抗感染的免疫功能。 诱发和加重溃疡 由于糖皮质激素可增加胃酸和胃蛋白酶的分泌，抑制胃 粘液分泌，因而减弱了胃粘摸的抵抗力。 同时，肾上腺皮质激素抑制磷脂酶A2，使花生四烯酸减 少，从而前列腺素合成降低。 骨质疏松与自发性骨折 特别是儿童和绝经期妇女，即使用小剂量也易引起骨 质疏松。 因此，只要长期使用糖皮质激素，不论剂量大小，均 应常规补充钙盐及维生素D制剂。 无菌性骨坏死 接受大剂量激素治疗者，有很少数的病人可在1月至数年 内发生无菌性骨坏死。 骨坏死早期症状不明显，常常被忽略，早期诊断很重要 。 对生殖功能的影响 糖皮质激素可引起月经周期紊乱，但对月经紊乱者使用 糖皮质激素不一定加重月经紊乱，激素引起的月经问题 一般在停药后可以恢复。 一般认为，泼尼松不易通过胎盘屏障，如果剂量 30mg/d，对胎儿影响不大；而地塞米松可通过胎盘， 小剂量也会对胎儿的发育有影响。 对儿童生长发育的影响 多数患自身免疫性疾病的儿童，在使用标准大剂量激素 （如每日泼尼松1mg/kg体重）治疗后，立即停止长高。 行为与精神异常 过去的文献认为，有精神异常病史的患者使用糖皮质 激素易导致其复发。 即使无精神病史者也可因糖皮质激素治疗诱发精神异 常。 其表现为多方面的，如神经质、情绪异常乃至抑郁- 躁狂或精神分裂。 巧妙应用激素，减少副作用 当一个病人确实需要使用激素时，我们必须非常清楚 ，激素的疗程计划有多长。 如果该疾病只需要很短疗程的激素，如13天，最多 不超过5天，如偶然发生的过敏性病变，则选用抗炎 抗过敏作用较强的药物和给药方法，如每日3次口服 泼尼松或静脉注射地塞米松，不需太多地顾及激素的 远期副作用。 但多数情况下，临床使用激素需要一个漫长的疗程，例 如系统性红斑狼疮、肾病综合征、特发性血小板减少性 紫癜等， 对于这些长疗程的激素使用者，需要注意保护病人的下 丘脑-垂体-肾上腺轴。 选用哪一种激素？ 激素类药物按其作用时间的长短分为： w 短效激素：可的松、氢化可的松 w 中效激素：泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙 w 长效激素：地塞米松、倍他米松 w 改变剂型的超长效激素：康宁克通A、得保松等 w 复方制剂：泰必治 抗炎效力强，作用时间长，但对下丘脑-垂体-肾上腺 轴的危害较严重，不适宜于长疗程的用药，只可作为 临时性用药。例如抗过敏，我们常给静脉注射地塞米 松。 而治疗慢性的自身免疫性疾病，如狼疮性肾炎等，应 用地塞米松，不论是注射还是口服均不合理，如果病 情重，或不能口服，则应该静脉注射甲基泼尼松龙， 而不是地塞米松。 长效激素 地塞米松 短效激素（可的松、氢化可的松等） 虽然对下丘脑-垂体-肾上腺轴的危害较轻，但 其抗炎效力弱，作用时间短，也不适宜于治疗 慢性的自身免疫性疾病，临床上主要用其作为 肾上腺皮质功能不全的替代治疗。 临床治疗自身免疫病主要是选用中效激素 中效激素：泼尼松、甲基泼尼松龙（美卓乐）。 其中泼尼松是前体药，进入体内后需在肝脏代谢为泼 尼松龙才能发挥其生物活性。 因此，对于肝功能正常者，可选用泼尼松；而肝功能 严重受损害者，则需选用泼尼松龙或甲基泼尼松龙（ 美卓乐） 。 对于自身免疫性疾病，如果需要静脉注射激素，则应 选用甲基泼尼松龙。 如何科学地运用中效激素，才能既达到较好的抗炎疗效 ，又减少副作用。 首先必须了解自身激素分泌的生理曲线特征：半夜12点 钟是激素水平的低谷，早上8点钟是激素水平的高峰。如 果外源性的激素破坏了半夜的生理性低谷，就不会产生 次晨8点钟的峰值。 每日三次口服中效激素，也会严重扰乱自身激素分泌的 规律，长期用药会损害下丘脑-垂体-肾上腺轴。 口服中效激素 中效激素（泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙） 夜间睡前口服一剂中效激素更是错误的，风湿病病人解 决夜间疼痛的治疗应使用非甾体抗炎药。 有人戏称：“早上2片美卓乐，晚上1片西乐葆”。 这个搭配可以达到最佳的抗炎镇痛疗效和最大的胃肠道 安全性。 Tid：如果计划短期使用激素（一般不超过2周），可以 每日三次口服泼尼松。 Qd：如果计划较长时间使用激素（如抗风湿），则尽 量不要每日三次口服泼尼松，而应该每日一次，在上 午8时左右，即激素生理曲线的峰值时间顿服泼尼松。 Qod：将两日剂量泼尼松合在一起，隔日上午8时一 次顿服，对下丘脑-垂体-肾上腺轴的损害更轻，但疗 效也相对较差。 Tid-Qd-Qod：因此，在疾病急性期，可以每日3次， 然后尽可能改为每日1次。隔日一次口服泼尼松不主 张在治疗初期应用，而是在疾病控制后，作为维持治 疗阶段采用。 常用糖皮质激素药动学特性比较 * *G. G. DelespesseDelespesse, , CorticotherapyCorticotherapy 血浆17-羟类固醇ug/100ml正常分泌外源激素使用后 20 15 10 5 0 8AM4PM12Mid. daynight 8AM4PM12Mid.8AM daynight 24 Hour Day“ON“ period24 Hour Day“OFF“ period 中效激素泼尼松 常用糖皮质激素药动学特性比较 * *G. G. DelespesseDelespesse, , CorticotherapyCorticotherapy 长效激素地塞米松 20 15 10 5 0 8AM4PM12Mid. daynight 8AM4PM12Mid.8AM daynight 24 Hour period24 Hour period 激素的不良反应与用药对策 激素在关节病的应用 激素在弥漫性结缔组织病和其他系统性疾病的应用 甲基泼尼松龙冲击治疗的临床应用 激素在关节炎的治疗有2种用药途径 局部性用药（关节腔注射） 全身性用药（口服） 关节腔注射激素的要点 对于寡关节受累的顽固性滑膜炎，关节腔内注射12 次得宝松有利于减轻滑膜炎症，但不主张反复使用。 美国风湿病学会的类风湿关节炎治疗指南要求，关节 腔注射激素的间隔期3个月以上，每年不超过3次。 激素在关节病的合理应用 强调小剂量激素 泼尼松 10mg/d，或甲基泼尼松龙（美卓乐）8mg/d， 进展型类风湿关节炎必须与甲氨蝶呤等慢作用药联合使用 激素多主张作为过度性用药，不要过分依靠激素 激素的不良反应与用药对策 激素在关节病的应用 激素在弥漫性结缔组织病和其他系统性疾病的应用 甲基泼尼松龙冲击治疗的临床应用 甲基泼尼松龙与泼尼松的区别 激素在弥漫性结缔组织病和其他系统性疾病的应用 风湿病：系统性红斑狼疮，血管炎，皮肌炎等各种累及内 脏的结缔组织病。 其它系统：肾小球肾炎肾病综合征，特发性血小板减少性 紫癜，溶血性贫血等。 严重的哮喘等也常需要使用较大剂量的激素。 标准的激素治疗 大剂量激素疗法： 每日12 mg/kg的泼尼松 急性期可分3次口服，稳定后尽量改为每日1次8AM顿服， 缓解后改为隔日1次。 剂量1mg/kg者，6-8周开始减量，一般以每10天减10%的剂 量，为了方便记忆，可每2周减1片激素。 剂量2mg/kg者，应尽量在1-3周内将剂量减至1mg/kg。 激素治疗的总体原则 剂量和疗程因病情需要而定； 避免过分依靠激素和延长疗程； 当出现减药，停药困难时，需要考虑的是加用激素助减剂（主 要是免疫抑制剂），而不是盲目增加激素。 激素主要是控制急性期的活动性病变，不能从根本上控制疾病 ，因此要注意及时选用适当的免疫抑制剂。 激素的不良反应与用药对策 激素在关节病的应用 激素在弥漫性结缔组织病和其他系统性疾病的应用 甲基泼尼松龙冲击治疗的临床应用 重症的风湿病需要 大剂量激素，甚至冲击治疗 激素冲击疗法在危重风湿病中的应用 对于危重风湿病，临床常需要超大剂量激素的冲击治疗 。 由于甲基泼尼松龙是最佳选择，因此也叫做甲基泼尼松 龙（MP）冲击疗法。 甲基泼尼松龙（MP）冲击疗法 疗法：MP 5001000mg，加入5%葡萄糖100200ml，静脉滴注 12小时左右； 疗程：每日1次，连续3天为一个疗程，病情笃重者的第一个疗程 可用5天，疗程间隔期530天； MP冲击治疗间隔期用标准大剂量激素，即MP80mg/d； 大部分病人在12个疗程后病情可有转机，而改用标准的大剂量 激素疗法，少数病人需要多个疗程才能使病人脱离险情。 MP冲击治疗对于风湿病的危象（如狼疮危象）疗效 快，常有立竿见影，起死回生的效果。 有些临床医生不敢使用MP冲击治疗，使病人失去了 抢救的时机； 但是，由于其剂量高于常规大剂量激素的25倍，难免 会存在一些副反应。 另外，需要注意的是，激素冲击治疗只能暂时缓解急 性期的炎症性病变，不能从根本上控制病情； 因此，需要加用治疗风湿病的慢作用药，如环磷酰胺 等； MP冲击副反应的防治 MP冲击疗法的副反应包括： 高血压与水钠潴留； 上消化道大出血； 精神症状； 感染等。 防止MP冲击治疗的副反应的措施 水钠潴留： w MP冲击治疗期间，须每日记24小时尿量，用药日住院医生 或值班医生须在中午、下午下班前和晚上睡觉前询问病人的 尿量，并与昨日尿量作比较。 w MP冲击日的尿量最好有1500ml以上，否则需加用利尿剂， 如速尿静脉注射。对于高度水肿、大量腹水、心功能不全等 情况的病人，须在MP冲击治疗之前先进行透析脱水和补充 白蛋白或血浆。 高血压： MP冲击治疗前测基础血压， MP开始滴注后每2 小时测血压1次，有高血压者应更密切监测血压。 必要时可在静脉滴注MP的同时，另一管滴注降压 药。 上消化道大出血： MP冲击治疗的病人均为危重病人，如果合并上消化 道大出血无疑是雪上加霜。 我们常规在MP冲击治疗日，加用静脉注射质子泵抑 制剂或H2受体阻滞剂。 精神症状： 部分病人在MP冲击治疗后表现比较兴奋或失眠， 仅极少数出现精神分裂症症状。 因此在MP冲击治疗期间需注意病人的精神反应， 加强护理，对于兴奋和失眠者可给予普通的镇静药 。 确实有精神症状者，须按精神病护理，并给抗精神 病药物。 感染： 一般来说，由于MP冲击治疗导致免疫功能下降而 继发的感染，多在冲击治疗后的12周才出现。 不论如何，MP冲击治疗的病人，一旦出现发热， 必须立即做血培养，然后给予广谱抗生素。 然而，有时危重风湿病伴发热者，MP冲击治疗后体温再次升 高，医生们常常为此纳闷，究竟是感染性发热，还是风湿病性 发热。 根据我们的体会，多数风湿病性发热在MP连续冲击3天后，体 温多可维持正常5天以上，如果在5天之内再次发热，多是感染 性发热。 风湿科激素冲击治疗的指征 系统性红斑