星形胶质细胞：生理和病理

摘要：星形胶质细胞是一种特殊的胶质细胞，其数量超过神经元数量的五倍以上。均散的分布于整个中枢神经系统（CNS），并在健全的CNS中发挥许多重要并且复杂的功能。星形胶质细胞可以通过一个称作反应性星形胶质细胞增生的过程对CNS各种形式的损伤做出反应，这也成为CNS结构性病变的一个病理特征。最近，在确定反应性星形胶质细胞增生的功能和机制方面以及确定星形胶质细胞在CNS疾病和病症中的作用方面取得了较大的进展。反应性星形胶质细胞的分子库已经确定。转基因小鼠模型用来研究体内反应性星形胶质细胞和胶质瘢痕形成的具体方面。星形胶质细胞被确定参与特定临床病例实体。反应性星形胶质细胞增生不是一个简单的全或无现象，而是由特定的信号控制的时情况而定的细微的、逐渐的、连续的变化。这些变化发生在基因表达的可逆性改变和保护细胞和组织结构的细胞肥大，组织结构重排的持久瘢痕形成。越来越多的证据指向反应性星形胶质细胞增生在因为缺失正常的星形胶质细胞功能或者拥有不正常的功能引起的CNS疾病中起着主要或者促进作用。本文概述了（1）在健全CNS中星形胶质细胞的功能。（2）反应性星形胶质细胞和胶质瘢痕形成的机制和功能。（3）反应性星形胶质细胞可能导致或者促进特定CNS疾病和损伤的路径。引言：普遍的观点认为星形胶质细胞在那些临床疾病和CNS结构性病变研究中的生物学和病理学机制（1）在神经组织中，星形胶质细胞支持胶质细胞成分（2）反应性星形胶质细胞是病变组织可信的和敏感的标志。星形胶质细胞或者反应性星形胶质细胞的功能失调可能促成临床信号或者机制的呈现，导致一般考虑不到的CNS组织的病理学变化的发生。然而，这些观点逐渐改变，对星形胶质细胞的生物学和病理学研究的兴趣逐渐增加。在过去的25年里，星形胶质细胞在健全的中枢神经系统中负责各种各样的复杂的和重要的功能，包括通过神经回路在突触传递和信息加工的主要作用。反应性星形胶质细胞增生和胶质瘢痕形成的机制和功能逐渐被阐明。越来越多的实体证据指出缺少正常的星形胶质细胞的功能或者增加不正常的功能，促进了疾病的进程和在许多星形胶质细胞导致的临床和病理学机制中起到主要作用。本文总结了最近的进展（1）正常组织中星形胶质细胞的功能（2）反应性星形胶质细胞的变化、机制、功能和影响（3）反应性星形胶质细胞在各种CNS疾病和病症中的外在和潜在的作用。健全中枢神经系统中的星形胶质细胞生物学基本星形胶质细胞形态19世纪末期以来，星形胶质细胞被分为两种主要的亚型，纤维型和原浆型，这基于它们的细胞形态和解剖位置的不同。这两种主要的分类到今天还在沿用。原浆型分布在整个灰质，第一次被证实是用经典银浸渍法，呈现出几个分支上面又分出很多细小的分支在一个球面上的形态（Fig.1a）。纤维性星形细胞被发现分布在整个白质，呈现出很多长纤维的形态。古典和现代的神经解剖学研究表明，这两个的星形胶质细胞亚型与血管有广泛的接触。(Fig1a.b)20世纪中期的电子显微镜分析显示了原浆型星形胶质细胞突起笼罩突触和纤维型星形胶质细胞突起接触郎飞结，这两种类型的星形胶质细胞在相邻的星形胶质细胞的末端突起形成间隙连接。星形胶质细胞这些形态特征和它们的功能联系总结在（Fif2a）分子标记物和蛋白质特征免疫组化技术可以在单细胞水平检测到特异性分子标记物，是健康和病理组织识别和鉴定细胞的重要工具。胶质纤维酸性蛋白（GFAP）的表达成为免疫组化过程中识别星形胶质细胞的特异性标记物。然而，重要的是发现作为星形胶质细胞的特异性标记物GFAP合适的用途和局限性。GFAP是第一种独立的蛋白质高度集中在多发性硬化症患者的脱髓鞘性斑块，并发现免疫组化与斑块或者其他病理环境下的活动性星形胶质细胞相关。本着这一鉴定模式，GFAP的表达可以作为中枢神经系统损伤所激活的大部分而非全部的星形胶质细胞的灵敏且可靠的标志物 。（Fig3）然而，GFAP对于静息状态下的星形胶质细胞来说不是绝对的标记物，一般情况下，在健康的中枢神经系统组织或者原理CNS病变的组织中不能检测到免疫组化标记物。（Fig3a,4a）尽管在健康的CNS中可以通过免疫组化检测到许多星形胶质细胞的GFAP，但是与多个标记物（包括转基因受体蛋白）进行的双重标记中可以清楚的看到健康的CNS组织内许多成熟的星形胶质细胞不表达检测水平的GFAP，GFAP表达的星形胶质细胞呈现出区域性和局部变异，这是通过大量的细胞间和细胞内信号分子动态调节实现的。GFAP已被广泛的研究。GFAP是中间纤维蛋白中的一种，中间纤维蛋白包括波形蛋白、巢蛋白及其他蛋白，在很大程度上具有细胞结构功能。转基因小鼠的研究表明，GFAP的表达在转基因小鼠健康的CNS内大部分星形胶质细胞的正常形态和功能的不是必要的，但是对活动性星形胶质细胞增生和胶质瘢痕的形成过程是必要的。GFAP包括GFAP，几种不同亚型和剪接变异体，它们可能通过多种多样的方式在健康CNS和包括胶质瘤的病理类型中表达，但是GFAP亚型不同的分布和作用的研究才刚刚开始。在单细胞水平，符合其结构的作用，GFAP没有呈现出星形胶质细胞所有的胞质，GFAP免疫组化没有标记处星形胶质细胞所有的部分，而只是标出主要的分支（Fig1b）。通常在胞体的检测中不显示精细的分支中有GFAP的表达（Fig1b,3a）。因此，相对于其他的检测手段比如高尔基镀染法或填充荧光染料，GFAP免疫组织化学明显的低估了星形胶质细胞的分支和范围，其他的报告蛋白比如GFP或者-牛乳糖苷酶的表达同样如此。此外，GFAP作为星形胶质细胞的标记物，需要特别注意的是GFAP的表达不专用于原浆型或纤维型星形胶质细胞。在CNS内，被称作星形胶质细胞延伸家族中的许多细胞也表达GFAP，下文中将会有详细的介绍。除了CNS，GFAP在许多组织中的很多种类型的细胞中也会表达，同样在下文介绍。其他分子标记物包括谷氨酰胺合成酶和S100被用于免疫组化鉴定星形胶质细胞和反应性星形胶质细胞，但是这些分子不是完全为星形胶质细胞特异性标记物。最近的几项研究已经对啮齿动物和人类星形胶质细胞和转录组进行了大规模的遗传分析，并确定与神经元和少突胶质细胞相比，星形胶质细胞内含有更丰富更大量的的分子。这些研究将对分析星形胶质细胞和反应性星形胶质细胞功能和角色的分子机理分析提供有力的依据。此外，这些研究可以确定能够鉴别星形胶质细胞更多更好的分子标记物。蛋白质Aldh1L1是一种候选的此类标记物，它的启动子可靠的启动星形胶质细胞报告分子比如GFP（绿色荧光蛋白质）的表达，其免疫组化中的识别可能为健康组织中的大部分而非全部星形胶质细胞提供一个灵敏的化学标记物。解剖组织星形胶质细胞以连续和基本不重叠的方式整齐地有组织地覆盖整个CNS（Fig3a）。在CNS内，没有哪个区域不存在星形胶质细胞和与其密切相关的细胞。染料渗入单个细胞和其他解剖技术证明在健康的CNS内，灰质中原浆性星形细胞个体具有大部分不重叠的区域，这样来说，在超微水平星形胶质细胞只有突起最远端的末梢才能与另一个交叉，由此成为间隙连接形成的基础。白质中可能也有相似的单个星形胶质细胞领域的存在，但是还没有关于其广泛的报导。原浆型星形胶质细胞通常延伸5到10个主要的分支，每个分支再分出很多精细的突起均匀地分布到灰质中星形胶质细胞领域。在海马或者皮层很多来源于单个星形胶质细胞的精细的分支被认为与起源于多个神经元的几百个树突接触，并包住100000或更多的突触。同样值得注意的是，人类的星形胶质细胞很大，相对于啮齿类动物结构更复杂，更多样。星形胶质细胞生理学星形胶质细胞表达钠和钾通道，可以显示出诱发内向电流，但是与神经元不同，星形胶质细胞不发出或者沿着它们的突起传播动作电位。然而这并不意味着星形胶质细胞是生理“沉默”的。星形胶质细胞显示出细胞内钙离子浓度的可调节性增加，这代表了星形胶质细胞活化的一种方式。大量的证据证明，星形胶质细胞内Ca+的可调节性增加对星形胶质细胞星形胶质细胞和星形胶质细胞神经元的细胞内联系具有功能意义。星形胶质细胞Ca+水平的增高（1）的产生是由细胞内Ca+的释放引起的固有震荡，（2）在神经元活化时由递质（包括谷氨酸和嘌呤）触发，（3）诱发递质比如谷氨酸从星形胶质细胞释放进入到细胞外，由此触发神经元内受体介导的电流（4）传播到临近的星形胶质细胞。钙离子信号可以使得星形胶质细胞对突触传递有直接作用的证据在下面将会讨论。同时需要注意的是星形胶质细胞可以通过间隙连接与相邻的星形胶质细胞连接在一起形成连接蛋白（Fig2a），间隙连接可以连接星形胶质细胞形成多细胞网状结构，这可能在正常功能和CNS紊乱时发挥作用。在发展中的作用一代星形胶质细胞的发展往往发生在CNS许多区域神经元最初产生之后。然而，在灰质和白质分化过程中，星形胶质细胞发挥许多重要的功能。星形胶质细胞参与指导发育中轴突和某些特定神经母细胞的迁移而形成分子边界。此外，实质性的证据逐渐增加证明星形胶质细胞通过释放分子信号比如糖蛋白对发育中突触的形成和功能具有必不可少的作用。星形胶质细胞似乎也通过释放信号诱导突触中补体C1q的表达，标记这些突触，通过小胶质细胞予以消除，以此影响发育的突触修饰。对于白质的发育，星形胶质细胞连接蛋白和间隙连接的损失或者功能障碍会导致髓鞘形成障碍。血流量的调节星形胶质细胞与血管有广泛的联系并有许多双向的影响，包括调节局部CNS血流量。最近的研究表明星形胶质细胞产生和释放各种分子介质，比如说前列腺素类（PGE），一氧化氮（NO）和花生四烯酸（AA），可以以协调的方式增大或减小CNS血管直径和血流量。此外，星形胶质细胞可能是局部CNS血液流动对神经元活动变化而做出变化的初级传递者。星形胶质细胞具有与血管和突触接触的突起。通过这些接触，星形胶质细胞滴定血流量与突触活动的水平相关，就像最近的研究证明，对视觉刺激做出反应，功能性磁共振成象探测到视觉皮层血流量发生变化，这基于星形胶质细胞的功能。液体，离子，pH和递质稳态星形胶质细胞突起包住几乎所有的突触，在维持对健康的突触传递至关重要的突触组织间液体，离子，pH和递质稳态中发挥必要的功能。星形胶质细胞突起在水通道4中和摄入K+的运输体内很丰富。星形胶质细胞膜具有不同形式的质子交换，包括Na+/H+交换，碳酸氢钠转运，单酸羧转运和空泡型质子ATP酶。水通道蛋白4沿着星形胶质细胞突起集群分布并接触血管，在调节健康CNS的液体平衡中起到关键性的作用，在下面介绍的血管源性和细胞毒性水肿中也起作用。突触中星形胶质细胞的突起通过为神经递质比如谷氨酸、GABA和甘氨酸表达高水平的转运体清除突触内的神经递质对递质稳态起到关键性作用。递质摄入到星形胶质细胞之后，通过酶比如谷氨酰胺合成酶转变成前体比如谷氨酰胺再次循环到突触恢复为活化的递质。星形胶质细胞网状物通过间隙连接连接在一起被认为能够迅速地消散小分子比如说钾和谷氨酸，并阻止它们潜在的有害物质的积累。在突触功能上的作用逐步积累的证据表明星形胶质细胞通过调节突出活性分子的释放对突触传递有直接作用，这些活性分子包括谷氨酸、嘌呤（ATP和腺苷）、GABA和D-丝氨酸。这些胶质递质对神经元突触活动变化做出反应释放，涉及到星形胶质细胞数量增加反应出的星形胶质细胞兴奋性，并且可以改变神经元的兴奋性。这些证据引起“三方突触”假说，该假说假设在突出活动期间星形胶质细胞以一种通过神经回路对信息处理必要的方式对神经元有直接和相互作用。除了通过释放胶质递质对突触活动具有直接作用，星形胶质细胞通过释放生长因子和相关分子，具有对突触功能产生强大和长时程影响的潜力。如上所述，发育过程中，星形胶质细胞对突触的形成、保护和修饰起到作用的分子机制已经确定。这些机制可能也会为健康成年CNS或者对CNS损伤做出反应的星形胶质细胞提供有力影响突触重塑和修饰的方法。细胞因子比如肿瘤坏死因子（TNF）被证明通过诱导AMPA受体插入到突触后膜影响homeostatic synaptic scaling稳定的突触比例。尽管不肯定活体CNS内TNF的主要来源是星形胶质细胞还是小胶质细胞，源于星形胶质细胞的生长因子和细胞因子对突触功能的影响值得进一步研究。星形胶质细胞来源的神经类固醇，包括雌二醇、孕酮和各种中间物、代谢物具有突触影响，特别是在GABAA受体中。Fig1在健康和病变组织中，星形胶质细胞的形态和与血管之间的联系。a原浆型星形胶质细胞具有密集的精细的分支遍及局部的灰质，同样的，大量的分支也沿着血管延伸到足突。b两种颜色的荧光表示健康小鼠灰质中GFAP（红色）和转基因衍生报告分子GFP（绿色）的免疫组化荧光着色。需要注意的是在那些转基因小鼠中，GFP的表达呈现在整个神经原浆性星形细胞所有精细的分支中，然而，GFAP的表达只呈现在星形胶质细胞突起和终足大的分支上（绿色和红色重叠出现的黄色）。还要注意许多星形胶质细胞的终足接触和覆盖血管。C两种颜色的荧光表示反应性星形胶质细胞GFAP阳性（绿色）终足和突起聚集起来，沿着实验性自主免疫脑脊髓炎小鼠的管周的炎性细胞排列，炎性细胞用DAPI（蓝色）标记。在脑脊髓模型中，转基因破坏这种反应性星形胶质细胞的屏障导致炎性细胞远离周围集群入侵到CNS的软组织。d两种高亮的着色表示人体解剖标本内星形胶质细胞的突起排列在炎性细胞的管周，仿佛形成了实验动物模型中类似管周瘢痕的障碍。Fig3远离CNS病变和不同层次反应性星形胶质细胞增生的星形胶质细胞形态。人体标本中，用苏木精复染的GFAP免疫组化明视野，圈起来的区域是对其进行放大。A原理病变和假定健康组织中星形胶质细胞的形态。注意星形胶质细胞的突起没有重叠，并且很多星形胶质细胞不表达可探测水平的GFAP。B中等水平反应性星形胶质细胞增生，大部分（不是全部）星形胶质细胞上调GFAP的表达并显示出细胞肥大，但是单个星形胶质细胞的区域有限且没有明显的星形胶质细胞突起的重叠。C反应性星形胶质细胞增生发生强烈地扩散，GFAP表达明显上调，星形胶质细胞肥大及增生，并且因为星形胶质细胞个体领域破坏引起突起的的明显重叠。Fig2图式表征总结，a健康CNS星形胶质细胞的功能,活化的星形胶质细胞增生的触发和分子机制能量和代谢现在越来越多的证据表明星形胶质细胞对CNS代谢做出重要贡献。星形胶质细胞的突起一方面与血管接触，另一方面接触神经元胞体、轴突（郎飞结处）和突触，能很好的利用从血管中吸收的葡萄糖，并且向灰质和白质中不同的神经因子中提供能量代谢（Fig2a）。尽管很多年以来已经知道星形胶质细胞是CNS内糖原颗粒的主要储存位置，并且星形胶质细胞糖原的最大积累发生在突触密度高的部位，但是这些储存的功能性贡献最初被大打折扣。现在令人信服的证据表明在血糖过低和神经元高度活动的期间利用星形胶质细胞糖原可以维持神经元活动。在这点上，值得注意的是星形胶质细胞糖原含量可以通过递质比如谷氨酸调整，葡萄糖代谢物以一种由谷氨酸和神经元活动调节的方式穿过间隙连接。其他线索的证据表明，血糖过低期间，星形胶质细胞糖原分解为乳酸转移到临近的需氧的神经元结构（灰质的突触和白质的轴突）中。此外，以计算机为基础的模型研究表明在神经元高度活动期间，抑制磷酸果糖激酶会导致神经元糖酵解的损伤，其结果为星形胶质细胞流出的乳酸成为神经元的首选能量底物。血脑屏障血脑屏障（BBB）是一个扩散屏障，阻止某些分子流入脑组织。血脑屏障最重要的细胞成分是大脑毛细血管内皮细胞组成的紧密连接，这些细胞被基底膜、管周细胞和星形胶质细胞终足包围。血脑屏障功能中周细胞作用的研究不多，星形胶质细胞的作用也存在争议。血脑屏障主要的功能组分是内皮细胞的紧密连接。众多体外的线索证明星形胶质细胞可以诱导脑的屏障性能和其他与上皮相关的内皮细胞，争辩以支持星形胶质细胞在血脑屏障诱导中的作用。相反的是，发育过程中星形胶质细胞出现以前体内血脑屏障的某些方面变得有功能。在这方面，有趣的是胚胎神经前体细胞可以诱导脑内皮细胞的BBB特性。其他的研究表明星形胶质细胞在调节成年大鼠体内脑内皮细胞的BBB特性中的作用是当损伤引起BBB泄露通过星形胶质细胞终足独特的BMP信号机制。此外，星形胶质细胞和相关的肠胶质细胞可以诱导肠上皮细胞的屏障特性，GSNO分子被确定为这种作用的分子介质。需要进一步的研究说明星形胶质细胞的和周细胞在BBB功能上的作用，确定可能诱导脑内皮细胞的BBB特性的分子介质。或许在健康或者损伤的CNS中，不同的发育时期有不同类型的细胞提供因子。星形胶质细胞异质性对星形胶质细胞功能的复杂性、重要性和多样性认识的提高增加了对星形胶质细胞的转化性和异质性的兴趣。星形胶质细胞异质性这一概念不是新的。不同CNS区域的灰质（原浆型）和白质（纤维型）星形胶质细胞结构上的很多不同已经识别出，但是数量已经被大打折扣。此外，对于星形胶质细胞的扩展家族具有长久的认识，它们有相似但是同时也表现出不同，原浆型和纤维型星形胶质细胞，包括视网膜中的穆勒神经胶质、小脑中的贝格曼神经胶质、第三脑室基部的脑室膜细胞、垂体神经部的垂体细胞、视神经头部的cribrosocytesy以及其他的。这些不同的细胞类型表达各种与星形胶质细胞相关的分子比如GFAP，S100，谷氨酰胺合成酶和一些其他的分子，与星形胶质细胞相似以位置特化的方式发挥功能。此外，这些不同类型的星形神经胶质细胞与星形胶质细胞共享对CNS损伤做出反应而活化的能力，这些细胞在以下提到的它们的特别部位的病理学变化中具有发挥重要作用的潜力。关于原浆型和纤维型星形胶质细胞，各种线索的证据表明在特定区域和局部水平有相当大的分子和星形胶质细胞结构的和潜在功能的多样性，但是这些研究都是在早期。在这种情况下，值得注意的是星形胶质细胞的数量、复杂性和多样性与随着进化神经元的显著增加有关，例如昆虫星形胶质细胞和神经元的比例为1:6，在啮齿类动物皮质中的比例为1:3，在人类皮质中为1.4:1，表明星形胶质细胞的作用随着神经组织的成熟而增加。人类的大脑皮层包括多种亚型的星形胶质细胞，包括的类型在啮齿动物皮层中不存在。分子标记物变得更先进，似乎星形胶质细胞揭露的比迄今我们想象的更加多样。这些信息似乎可以影响星形胶质细胞对健康和疾病作用的概念。在少年和成年脑中GFAP表达多能放射状神经干细胞最近的研究确定了胎儿、少年和成年脑中神经干细胞（NSC）的具体形态和化学表型。在胎儿的脑中，现在已经清楚径向细胞是NSC产生皮质椎体神经元。当这些径向细胞成熟，它们采用GFAP表达，其中一些在少年和成年的前脑中，引起GFAP表达放射状NSC，而其他部位变为星形胶质细胞。一些GFAP表达的放射状NSC在侧脑室的室管膜区域和海马齿状回的颗粒区，整个生命期间保留结构上的活性，那些区域是成人神经形成的主要源头。基于观察中几乎所有的那些成年NSC都表达GFAP，这被一些作者称为星形胶质细胞亚型，但是对于这种命名是必要的还是有用还不清楚。有充分的证据证明GFAP不是星形胶质细胞唯一的标记物。此外，如上所述，原浆型和纤维型星形胶质细胞是高度分化和特化的细胞，在健康的CNS中运用多种复杂的活动对神经元的功能起到必不可少的作用，到目前为止还没有证据表明GFAP表达的成年放射状NSC运用成熟分化的原浆型和纤维型星形胶质细胞的任何复杂功能。此外，有明确的证据表明成熟的成人星形胶质细胞不是神经源性的。不管是在体内还是体外，未受损伤的成熟大脑皮质中分化的星形胶质细胞不表现神经潜能。即使是CNS损伤后的反应性星形胶质细胞增生仅仅能引起星形胶质细胞的增加，但是增生的星形胶质细胞不自发的表现多能神经元潜能，除非它们重组基因或者离体暴露在高剂量的特异性生长因子下。此外，原浆型和纤维型星形胶质GFAP表达NSC不同形态、化学表型和生理特征。因此，现在大多数可用的证据主张少年和成年NSC与胎儿放射状NSC比与成熟星形胶质细胞有更多的相似。似乎没有理由标记存在于整个生命中的多能神经元前体作为星形胶质细胞亚型，这就有使细胞类型中清楚的功能区分变得模糊的风险。相反的，认为这些前体物质只是适用于少年或者成年的放射状NSC似乎是最明了的方法，这也与它们的起源和表型是一致的。一直有争议的是，返回到早期神经解剖学家命名这种放射状前体细胞是神经上皮细胞而不是胶质细胞或许是有用的。不考虑命名，前脑某些特定区域表达GFAP的细胞在整个生命期间具有构成多能NSC的潜能，对各种CNS损伤有重要意义，特别是以下会谈到的CNS肿瘤。CNS以外星形胶质细胞相关的细胞CNS以外神经和非神经组织中的许多细胞与星形胶质细胞具有形态和功能上的相似性。周围神经细胞包括卫星细胞，它表达GFAP并包裹神经元。外周神经包括无髓施万细胞，该细胞表达GFAP并包围无髓轴突。肠神经系统包括大量的表达GFAP的肠胶质细胞，这些细胞遍及不同的神经丛。肠胶质细胞包围神经细胞的胞体和轴突，还接触血管和上皮细胞，似乎与星形胶质细胞类似，以各种方式参与很多内脏功能。GFAP在很多组织各种类型细胞包括间充质星状细胞中广泛表达，多种器官包括肝脏、肾脏、胰腺、肺和睾丸中的间充质星状细胞与星形胶质细胞具有结构和功能的相似性。这些细胞的作用和与星形胶质细胞间的潜在相似性的研究刚刚开始，但是其中一些细胞似乎在组织修复和瘢痕形成中与星形胶质细胞功能类似，同时也发现了新的作用-作为局部免疫和炎症反应的调控者。反应性星形胶质细胞增生和胶质瘢痕的形成反应性星形胶质细胞增生和胶质瘢痕的描述性特征尽管反应性星形胶质细胞增生广泛用于CNS组织损伤的病理学标志，但是反应性星形胶质细胞增生的定义在不同的作者之间可以差别很大，也没有可被广泛接受的强度和种类。基于大量实验动物的观察，最近提出了反应性星形胶质细胞的一个定义，包括四个关键特征：（1）反应性星形胶质细胞增生是一系列潜在分子，对CNS各种形式、程度的损伤和疾病包括微小的干扰做出反应，星形胶质细胞细胞内和功能发生变化。（2）反应性星形胶质细胞随着损伤的严重程度，沿着分子表达、细胞肥大和严重病例中的增生和瘢痕形成的逐渐连续的变化而变化。（3）反应性星形胶质细胞增生的变化是细胞内和细胞外信号分子以特定的方式来控制的。（4）反应性星形胶质细胞增生的变化通过功能增加或者减少对周围的神经和非神经细胞产生有益或有害的影响，从而具有改变星形胶质细胞活动的潜力。在这里，我们建议应用和扩展这个定义来识别在病理检查中可能遇到的反应性星形胶质细胞和胶质瘢痕形成的不同阶段。（Fig3,4）通过这个定义可以知道，反应性星形胶质细胞增生不是一个全或无的反应，也不是一个单一的始终如一的过程，也不是瘢痕形成的代名词。相反，星形胶质细胞增生是基因表达和细胞内精细地、逐渐地、连续的变化。尽管反应性星形胶质细胞增生沿着一个连续区无缝过渡，但是它对识别三大类的描述和分类的目的很实用。轻度至中度的反应性星形胶质细胞增生轻度或中度的反应性星形胶质细胞增生，有GFAP表达和其他基因表达可变的上调，也有胞体和突起肥大的程度不同，但是发生在个别的星形胶质细胞内-相邻的星形胶质细胞的突起没有发生实质性的融合或者重叠，也没有丢失个体的范围。(Figs. 3b, 4b)轻微或者中等的反应性星形胶质细胞增生，只有很少或者没有星形胶质细胞的增殖；然而，健康组织中不表达可别检测水平GFAP的星形胶质细胞(Figs. 3a, 4a)，其GFAP的表达上调，可以引起更多的细胞被着色(Figs. 3b 4b)，有时候会给出增殖的假象。轻度或中度的反应性星形胶质细胞增生一般与轻度的非穿透性和非挫伤行损伤有关，在那些远离CNS病变的部位，扩散天然免疫活化（病毒引起的感染，系统细菌感染）。因为那里很少或者没有组织结构的改变，如果触发机制能够消退，那么轻度或者中毒的反应性星形胶质细胞表现出恢复为与正常组织相似的星形胶质细胞的潜力。轻度或者中毒的反应性星形胶质细胞的生理结果现在未有深入的认识。重度反应性星形胶质细胞增生重度的反应性星形胶质细胞增生，其GFAP和其他基因的表达上调，除星形胶质细胞增殖之外，连同胞体和突起也明显肥大，导致突起相当大的延伸，超过之前星形胶质细胞个体的范围。结果，临近的星形胶质细胞突起大量地交织和重叠在一起，使得星形胶质细胞个体的范围模糊和破坏(Figs. 3c, 4c).这些变化可以导致组织结构持久的改变，这些改变可以在没有形成密集紧凑的障碍（存在于沿着坏死组织边界的胶质瘢痕中）的情况下广泛地延至广阔的区域。一些反应性星形胶质细胞增生的扩散也普遍在严重局灶损害、感染的的周围区域或对慢性组织退化做出反应的区域中被发现。严重的星形胶质细胞增生伴随紧凑的胶质瘢痕形成伴随紧凑的胶质瘢痕形成的严重的星形胶质细胞增生包括更温和方式的变化，比如GFAP和其他基因明显的上调，以及胞体和突起的明显肥大。此外，胶质瘢痕形成的进展超过了反应性星形胶质细胞群里的那些变化，表现出反应性星形胶质细胞突起的重叠，星形胶质细胞个体范围的闭合，大量的星形胶质细胞增殖，密集、狭窄和紧凑的胶质瘢痕清晰地形成。（Fig4d）最新的研究表明这些星形胶质细胞瘢痕对炎症细胞和感染病原物起到神经保护屏障的作用，而且它们特别是在严重组织损伤、坏死、病原物或者自主免疫引发的炎症浸入处形成。(Fig. 4d)这些胶质瘢痕一个重要的特征就是反应性星形胶质细胞和其他类型细胞相互作用，特别是纤维型脑膜细胞和其他胶质细胞，沉积的致密胶原细胞外基质包含许多分子信号可以抑制轴突和细胞的迁移。触发损伤包括穿透性损伤、严重的挫伤性损伤、侵袭性感染或者形成脓肿、肿瘤、慢性神经退行性疾病，系统地触发炎性反应。值得注意的是胶质瘢痕形成与大量的组织重组和结构改变有关，并且在触发的损伤可能已经消退的情况下持续很久。这里总结的结果表明，不同类型和严重程度的损伤有明显不同的反应性星形胶质细胞持续的电位反应。就反应性星形胶质细胞增生对CNS损伤和病理的功能和影响而言，这些不同可能是一个结果。一下会讨论。星形胶质细胞增殖对反应性星形胶质细胞增生和胶质瘢痕形成中的作用星形胶质细胞增殖对反应性星形胶质细胞增生的作用需要具体考虑。广泛使用并经常专用的GFAP作为星形胶质细胞的标记物导致高估了星形胶质细胞增殖对反应性星形胶质细胞增生的作用。如上所述，健康CNS中的许多星形胶质细胞在免疫组化可探测水平不表达GFAP，或者是只表达很低水平的GFAP (Figs. 3a, 4a).轻度或者中度的星形胶质细胞增生期间，基本上所有的星形胶质细胞都有明显的GFAP表达上调和细胞肥大，这就给出了一个星形胶质细胞数量增加的假象，因为更多的星形胶质细胞被免疫组化着色，并且较大的星形胶质细胞看起来似乎更加密集(Figs. 3b, 4b).健康的CNS组织中，星形胶质细胞更新很少，并且有很少的增殖或者新产生的星形胶质细胞，似乎大多数的细胞进行有丝分裂并且寿命很长。细胞增殖的实验分析表明GFAP上调和肥大可以发生在没有细胞数目增加的轻度或者中度的反应性星形胶质细胞增生中。新增殖的星形胶质细胞的出现发生在重度弥漫性反应性星形胶质细胞增生，重度反应性星形胶质细胞与紧凑的胶质瘢痕形成在上面已经讨论过。(Figs. 3c, 4c, d).在人体病例中，反应性星形胶质细胞的主动分离被特别报导与感染和急性脱髓鞘病变有关。新分离形成胶质瘢痕的星形胶质细胞的源头还不是很清楚，可能包括局部软组织和室周区域的前提细胞和再次进入细胞周期的成熟的星形胶质细胞。反应性星形胶质细胞增生和胶质瘢痕形成的分子触发和调控许多类型的细胞间信号分子可以触发反应性星形胶质细胞增生或者调解反应性星形胶质细胞增生的特定方面，包括（1）大型多肽生长因子和细胞因子例如IL6, LIF,CNTF, TNF, INF, Il1, Il10, TGFb, FGF2等。（2）天然免疫的介质比如脂多糖（LPS）和其他的Toll样受体配体，（3）神经递质比如谷氨酸和去甲肾上腺素，（4）嘌呤比如ATP，（5）活性氧包括一氧化氮（NO），（6）缺氧和缺糖，（7）与神经退行性变有关产物例如-淀粉样蛋白，（8）与全身代谢毒性相关的分子比如NH4+,(9)细胞增殖的调节者比如内皮肽，回顾别处详谈。这些反应性星形胶质细胞增生的分子中介物可以由CNS组织的所有类型细胞释放，包括神经元、小胶质细胞、少突胶质细胞、周细胞、内皮和其他星形胶质细胞，对所有形式的CNS损伤做出反应，从细微的细胞干扰释放一些刚才提到的特定的分子，到强烈的组织损伤和细胞死亡释放各种细胞间分子，用以象征组织损伤的强烈（Fig .2b）.越来越明显的是反应性星形胶质细胞不同的分子的、形态的和功能的变化是由细胞内和细胞间的信号机制特别控制，反应了刺激的具体情况和产生了反应性星形胶质细胞增生的特定和逐级的反应。例如，不同的细胞内信号路径与STAT3、NFB、SOCS3, Nrf2, cAMP, Olig2有关， 在反应性星形胶质细胞增生的不同方面和不同程度比如GFAP的上调、细胞肥大、增殖和促炎、抗炎作用中起着重要作用。分子触发不完全是以导致反应性星形胶质细胞在体内的增殖为特点，但是包括EGF、FGF、内皮肽1和ATP。反应性星形胶质细胞增生和胶质瘢痕形成的功能对反应性星形胶质细胞增生的概念占主导地位的是100年前所认识到的瘢痕是通过反应性星形胶质细胞抑制轴突再生而形成的，这种轴突的形成是CNS损伤或者疾病后功能恢复的主要障碍。随后100年强调胶质瘢痕形成是轴突再生的抑制者，往往引起对反应性星形胶质细胞增生本质产生一个普遍消极的观点，并且其中某些作者趋向于将反应性星形胶质细胞增生的整个过程模式化为一个相同地消极的和适应不良的并且不可避免地引起神经毒性、炎症或者慢性疼痛的现象。这种死板的观点有时候导致简单化反应性星形胶质细胞增生总的抑制可以看作治疗策略的概念。反应性星形胶质细胞增生这种绝对否定的观点已经站不住脚，一些其他的实验证据表明，反应性星形胶质细胞增生有一个正常的过程发挥着必要的有利作用并且没有没有危害。回顾别处的详述，一些使用基因改造和实验动物模型的研究提供及其充分的证据表明反应性星形胶质细胞通过以下几条途径保护CNS细胞和组织（1）摄取潜在的兴奋谷氨酸，（2）通过产生谷胱甘肽免受氧化应激，（3）通过腺苷的释放进行神经保护，（4）免受NH4+毒害，（5）通过-淀粉样肽的降解进行神经保护作用，（6）促进血脑屏障的修复，（7）外伤、中风和梗阻性脑积水后减少血管性水肿，（8）稳定细胞外液体和离子平衡和降低发作阈值，限制损伤或者病变部位炎症细胞或者传染性区域扩散如健康的CNS软组织。反应性星形胶质细胞增生、胶质瘢痕形成和CNS炎症最近的证据表明反应性星形胶质细胞增生和胶质瘢痕的形成在调节CNS炎症中起着必要的作用。对各种不同类型的刺激做出反应，反应性星形胶质细胞可产生很多不同类型的促炎或者抗炎分子，并且反应性星形胶质细胞可以对小胶质细胞发挥促炎或者抗炎作用。大量的实验研究表明反应性星形胶质细胞可以在体内以一种环境依赖的方式发挥抗炎或者促炎调节作用。一个可以调解反应性星形胶质细胞具有发挥促炎和抗炎作用潜力明显矛盾的功能模型，表明反应星形胶质细胞在损伤后的不同时段或者与损伤有关的不同区域发挥不同的功能，视具体的信号机制而定。比如，在中心或者周围病变中，反应性星形胶质细胞可能在损伤的早期发挥促炎作用，但是在病变和健康组织之间的边界，反应性星形胶质细胞可能在晚期发挥抗炎作用。在一些病例中，反应性星形胶质细胞形成的瘢痕可能在严重的炎症区域的边界发挥细胞迁移屏障的作用，从而限制炎症细胞和传染源进入到邻近的健康组织内（Fig4d）。同时这些发现表明反应性星形胶质细胞增生和胶质瘢痕形成发挥各种有益的功能包括保护神经细胞和功能、限制炎症细胞和传染病的扩散、促进组织修复是一个正常的过程。将这种正常的过程和反应性星形胶质细胞功能失调对CNS疾病的作用的潜力进行区分是很重要的。反应性星形胶质细胞增生对CNS疾病和病症作用的机制星形胶质细胞和反应性星形胶质细胞通过调节血流、提供能源基板或者通过影响突出功能和可塑性，具有影响神经元功能几乎所有方面的潜力。越来越多的证据表明反应性星形胶质细胞增生和胶质瘢痕形成过程的障碍，具有促成通过丧失正常的功能或者增加不利的影响引起的CNS疾病机制的潜力，或者是其主要原因。反应性星形胶质细胞丧失必要功能的潜力前面提过在健康的神经组织中，星形胶质细胞在许多功能包括调节血流、细胞外液、离子和递质的动态平衡、能量供应、突触功能的调节和突出重塑中发挥关键作用。（Fig2a）此外，不同类型的关于转基因缺失的研究表明反应性星形胶质细胞对CNS损伤做出反应，发挥了许多必要的有益的功能，包括BBB修复（血脑屏障修复）、神经保护和限制炎症细胞和传染病的扩散。在反应性星形胶质细胞增生增生的过程中，这些功能的扰乱或者丢失具有造成包括外伤、中风、多发性硬化和其他各种状况下神经机能失调和病态的潜能。遗传动物模型提供证据表明丧失或者减少反应性星形胶质细胞功能在各种CNS损伤后可能会以某些方式恶化结果，例如，这些CNS损伤包括通过不能或者减少摄取谷氨酸造成的兴奋毒性神经变性或者由于丧失或者没有星形胶质细胞屏障功能而造成的传染病。下面提到的临床研究，也确定了数量迅速增加反应性星形胶质细胞增加不利影响的潜能以一种类似于炎症的方式，反应性星形胶质细胞增生具有发挥有害作用的潜能。通过反应性星形胶质细胞增生和胶质瘢痕形成而造成的不利影响增加的典型是轴突再生的抑制，最早在超过100年前提出，现在有大量的分子和细胞生物学证据支持。此外，同样有临床（下面介绍）和实验研究的证据表明，在特定的环境下，星形胶质细胞或者反应性星形胶质细胞通过增加异常的作用，具有发挥多种其他不利影响的潜能。例如，反应性星形胶质细胞可以由特定的信号通路刺激来增加不利影响，例如（1）通过产生细胞因子加剧炎症，（2）产生神经毒性水平的活性氧，（3）释放潜在的兴奋毒性谷氨酸，（4）促使癫痫发作，（5）由于产生血管内皮生长因子（VEGF）损坏血脑屏障功能，（6）外伤和中风期间通过水通道蛋白（AQP4）的过度活动导致细胞毒性水肿，（7）促成慢性疼痛。同时，似乎由于接触到微生物抗原例如LPS而导致组合信号级联，通过星形胶质细胞显著地增加潜在毒性分子的产生。上下依赖的急性或者慢性组合信号活动（Fig2b）涉及到不同的细胞类型，可能因此而刺激活化的星形胶质细胞产生潜在地细胞毒性水平的分子，或者可能导致慢性的炎症或神经性疼痛。关于这种组合信号可促进有针对性的治疗策略的一个更广阔的理解是，对反应性星形胶质细胞增生保留有益的方面而减少潜在的不利的方面。对此，在将来的研究中，寻找遗传多态性可能会改变某些个体反应现象的功能，并由此易于患某些疾病，这些研究将会很有趣。利用转基因技术的反应性星形胶质细胞增生的分子解析一些关于反应性星形胶质细胞增生和胶质瘢痕形成的机制和功能的实验研究利用转基因技术结合实验动物模型，即通过体内分子和细胞机制的解析来彻底改变神经损伤和疾病。然而，利用转基因小时的结果表明了解相关的注意事项很重要。例如，不同的启动子（人类或者小鼠GFAP、谷氨酸/天冬氨酸转运蛋白等）可能对星形胶质细胞和相关的细胞具有不同的靶向特性/效率。尽管健康组织中不是所有的星形胶质细胞都表达GFAP或者GFAP调节的转基因，但是在CNS损伤或者其他损伤的条件下，似乎大部分都会表达。至关重要的是作者定义的转基因表达水平在每个组织区域和研究的实验模型中都是独特地和特有地，就像是由CNS内或者外的其他细胞转基因表达引起的任何可能的混杂效应的控制。星形胶质细胞在CNS疾病和病理中的外观和作用CNS损伤创伤性脑和脊髓损伤是早产儿死亡、永久性生理缺陷或者持久的精神病损伤的主要原因。反应性星形胶质细胞增生和胶质瘢痕形成是CNS损伤的显著特征，并越来越来的被表明在确定长期临床应用中起着重要的作用。CNS损伤后（大脑或者脊髓）反应性星形胶质细胞增生的外观不同，这由于（1）损伤的类型，即是否是穿透的，损伤的或者弥漫的（就像是弥漫性轴索损伤），（2）损伤的严重性，（3）受伤到活检或者时间之间的持续时间，（4）所检组织到创伤/损伤处的距离。同样的标本不同的部位可能显示出反应性星形胶质细胞增生的不同严重程度，例如一个显著的胶质瘢痕沿着穿透的或者严重的挫伤性外伤的损伤组织的区域，围绕该胶质瘢痕的反应性星形胶质细胞增生(Fig. 4c)的严重程度随着远离病变中心而降低（Fig4d）。远离直接损伤处的组织可能会表现出短暂浮肿后遗症和/或下游影响，例如Wallerian或跨突触变性、或者两者的组合，显著地促进了神经功能残疾。CNS损伤处严重的反应性星形胶质细胞增生和胶质瘢痕形成被很好地证明了抑制轴突再生，并被广泛地认作对临床结果不利。CNS损伤处严重的反应性星形胶质细胞增生和胶质瘢痕形成已被证实抑制轴突再生，并被广泛认为不利于临床结果。然而，最近的研究利用转基因小鼠模型证实，如前面描述的，在脑和脊髓损伤后，瘢痕形成的反应性星形胶质细胞发挥了必要的神经保护功能。弥漫性脑损伤可以导致没有明显瘢痕形成的轻度或者中度的弥漫性星形胶质细胞增生，反应性星形胶质细胞肥大并且基因表达上调，包括GFAP，但是星形胶质细胞个体领域很少或者不缩小(Figs. 3b, 4b)。在动物试验中，这种类型的轻度至中度的反应性星形胶质细胞增生对（炎症）消退具有潜能，但是这些变化的功能的重要性还不是很清楚。脑震荡几乎可以确定对星形胶质细胞的结构和功能有影响，但是这种损伤不会造成生命危险，神经影像几乎没有任何异常，因此一般不作为神经病理检查或研究的对象。Fig4反应性星形胶质细胞增生不同阶段的图示表。a健康CNS组织中的星形胶质细胞。b轻度至中度反应性星形胶质细胞增生包括分子表达和功能活动的变化，以及细胞肥大程度的变化。这些改变发生在轻度损伤之后或者远离一个更严重的损伤的部位，或中度代谢、分子损伤、轻度感染、炎症活化之后。这些变化随着损伤程度而变化，包括向邻近星形胶质细胞突起结构上的少量重叠，和如果触发的损伤被移除或者消退会展现出组织消退的潜能。C严重的扩散性反应性星形胶质细胞增生包括分子表达、功能活动和细胞肥大的变化，如新生的星形胶质细胞（图中有红核的结构），破坏星形胶质细胞领域，引起组织结构的持久充足。这些变化在严重的局灶性病变、感染的周围区域或者对慢性神经退行性触发器做出反应的区域中发现。d就像是致密胶原细胞外基质的沉积，严重的反应性星形胶质细胞增生和紧凑的胶质瘢痕形成出现在沿着明显的组织损伤和炎症边界的区域，包括新增殖的星形胶质细胞（红心）和其他的细胞类型（灰色）例如fibromeningeal细胞和其他神经胶质。成熟的神经胶质瘢痕趋向于持续很久一段时期，并且不光对轴突再生还对炎症细胞、感染病原物和非CNS细胞起到屏障作用，以某种方式保护健康组织免受附近强烈炎症之害。中风与脑血管疾病脑实质和供应脑实质的血管曾经被认为是CNS内独立的“舱室”，其实不是。反之，“神经血管单元”的概念把给定的脑实质血管和包围它的神经胶质分子看成一个整体。血管壁的细胞分子影响附近的CNS实质，就像是附近的实质分子影像血管形态和功能一样。当考虑到缺血性梗塞或者中风后功能的恢复，“神经血管单元”的概念变得特别重要。从实际的诊断角度出发，由缺血性梗塞或者大出血引起的脑内囊性脑软化，其周围区域星形胶质细胞的表象可以用于记录这些损伤的时期（即死亡之前多久发生的），虽然不是很精确。在缺血性梗塞的发展中，细胞的一系列事件，从神经细胞的嗜酸性粒细胞剧烈增多（损伤后的几小时到1-2天）到多形核粒细胞的汇集（强度可变，但是通常在同一期限内），接着巨噬细胞/组织细胞的进入（从血管或者活化的小胶质细胞）同时发生液化性坏死（梗塞后3-5天开始），最后大量的星形胶质细胞增生沿着局部缺血7-10天后造成的梗塞的边缘构成一个瘢痕（Fig4d），延迟病人的生命（Fig5）。这些时间都不是精确的，特别是在老年个体中，老化过程和其他条件，被发现可能影响反应性星形胶质细胞增生的水平。“慢性囊性梗死”往往与星形胶质细胞过多有关，在皮质囊性梗死中发现一个特征，细胞相对少的分子皮层叠加在它上面并其位置紧贴于脑膜的下面，接着产生密集的星形胶质细胞，通常伴随着肥胖细胞表型。在一个纤弱的网状结构中，神经胶质纤维中存在泡沫组织细胞，星形胶质细胞突起往往会穿过死亡的脑组织留下的囊腔。反应性星形胶质细胞增生在缺血性脑组织损伤发展中的作用在目前还不是很确定，但是最近的研究表明在短暂的缺血时，反应性星形胶质细胞为神经元提供必要的代谢支持，并且星形胶质细胞功能的破坏可能会促进神经元的变性。此外，实验性破坏中风后转基因小鼠的胶质瘢痕形成，与梗塞边缘屏障功能的丧失有关，导致炎症传播的增强和病灶体积的增加。中风可能也会引起神经前体细胞的形成而表达GFAP。新生的成神经细胞和不成熟的神经细胞迁移到破坏区，在那里它们与梗塞中或者梗塞周围的脑微血管密切联系，而脑微血管本身也经历强烈的中风后重塑。神经性和血管因素之间这种有趣的相互作用是否会与人类中风的治疗有关还有待观察。感染在所有的CNS感染中，反应性星形胶质细胞增生是很明显的。星形胶质细胞可以是对感染病原物特别是病毒做出反应者还可以是其目标。软膜下的化脓性或者肉芽肿型脑膜炎存活下来的星形胶质细胞特别的明显，它们活动的外观很大程度上取决于怎样快速的开始用抗生素治疗。在对感染作出反应的期间，反应性星形胶质细胞的作用才刚开始解释。例如，活动的和形成瘢痕的星形胶质细胞显著地聚集在微生物形成的囊肿周围，最近的证据的表明反应性星形胶质细胞在限制微生物病原例如弓形虫入侵到CNS软组织中起到必要的作用。这些发现与上面提到的，反应性星形胶质细胞针对传染病原物和炎症细胞的假定的屏障保护功能一致。（Fig4d）通过腹膜炎或者败血症这两种非直接CNS感染发现，在对外周感染引起流通的细菌病原或者内毒素，如LPS作出反应时也会产生反应性星形胶质细胞增生。在不同类型的病毒性脑炎中，反应性星形胶质细胞是很明显的。在CNS内，星形胶质细胞是人类疱疹病毒6主要的攻击目标和宿主，被侵染的星形胶质细胞可以在健康人或者免疫抑制病人体内都可以引起肺炎。星形胶质细胞也是人类T淋巴1型病毒的主要目标，可以导致谷氨酸稳态紊乱和兴奋毒性。除了成为某些特定病毒的目标，反应性星形胶质细胞更普遍地参与调解CNS炎症反应。血管周围白细胞聚集是不同类型病毒性脑炎的一个共同和本质的界定特征，可能会出现一种结果活化的形成瘢痕的星形胶质细胞的屏障功能限制炎症细胞传播到CNS软组织。（Fig1c,d）健康组织中星形胶质细胞终足显著地排列在血管处，并且在脑炎期间变得肥大，围绕着管周的炎症细胞（Fig1c.d）,实验破坏管周的星形胶质细胞导致淋巴细胞和其他的炎症细胞广泛地渗入到CNS软组织。反应性星形胶质细胞在由脑内直接感染HIV-1而引起的潜在的神经系统并发症中也起到了作用，通常是由嗜神经HIV-1株系进入到CNS增加而导致的。这种株系通常把小胶质细胞或者巨噬细胞（非星形胶质细胞）当成攻击对象，而且可能会通过感染的T淋巴细胞（CNS感染的木马假设）增加进入到脑的量。这可以最终导致认知功能障碍，最初是轻度的