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文档简介
慢性乙型肝炎抗病毒治疗 流行现状 HBV感染呈世界性流行,不同地区 HBV感染 的流行强度不同,全世界共约 3.5亿人感染 HBV, 每年死于 HBV感染所致的终末期肝病 和肝癌的人数超过 100万。我国 HBV感染率 较高, 1 59岁人群 HBsAg携带率为 7.18% , 1 4岁人群 HBsAg携带率为 0.96%,与以 前流行病学调查结果相比, HBsAg携带率大 幅下降。尽管如此,由于我国人口众多,大 量 HBV感染者携带病毒,乙型肝炎的防治工 作形势依然严峻。 乙 肝 传播途径 : 水平传播 最主要途径是注射或粘膜接触含病 毒的血液及分泌物 性传播:不少见。 密切接触:有可能 饮食传播:可能性较小 。 乙 肝 垂直传播 主要途径:围产期(新生儿皮肤、粘膜 有破损而接触母血)和产后密切接触 经胎盘及生殖细胞传播:有可能 医源性传播 输血或注射器、血透机、内窥镜等消 毒不严格 HBV感染自然史 免疫耐受期( immune tolerant phase) 血清 HBsAg和 HBeAg阳性、 HBV复制活跃、血清 ALT正常、肝组织学无 或轻微炎症、无肝纤维化或进展缓慢 免疫清除期( immune clearance phase) HBeAg阳性、 HBV DNA水平降低、 ALT水平反复波动、肝组织学有炎症 坏死、纤维化进展较快 非活动期( inactive phase) HBeAg消失、出现抗 -HBe、 HBV DNA水平很低或检测不到、 ALT正常、肝脏炎症减轻 恢复期( recovery phase) 非活动期 HBV感染者中, HBsAg清除者临床预后一般较 HBsAg持续阳性者好,肝脏 炎症和纤维化不断改善,称为恢复期 慢性乙肝:病毒持续感染导致的一 种不断进展的疾病 急性感染急性感染 慢性携带者慢性携带者 缓解缓解 30-50 年年 慢性肝炎慢性肝炎 稳定稳定 疾病进展疾病进展 肝硬化肝硬化 代偿性肝硬化代偿性肝硬化 肝癌肝癌 死亡死亡 非代偿性肝硬化非代偿性肝硬化 辅助检查 生化学检查:血清 ALT、 AST、 胆红素、凝血酶原时间、 胆碱酯酶、血清白蛋白和甲胎蛋白; 病毒学及血清学检测: HBsAg、 抗 -HBs、 HBeAg、 抗 -HBe 、 HBV DNA, 为除外重叠感染,还应检测抗 -HCV、 抗 - HDV和 抗 -HIV。 影像学检查 :可对肝脏、胆囊和脾脏进行超声、 CT或 MRI检 查。 病理学检查 :对达到 CHB诊断标准的患者进行肝脏组织病理 检查,确定炎症、坏死和纤维化程度。 影响肝硬化发生的因素 人口特征 男:女, 2.218倍 临床特征 5年后肝硬化的发生, F2, 6% F3, 17% HBV DNA负荷 HBV基因型 基因型 C感染易于发生肝硬化 合并 HDV、 HCV、 HIV、 感染 合并 HDV感染,急性肝炎至肝硬化 9年 (中位数 ) 合并 HIV感染,肝硬化危险性增加 4.2倍 嗜酒使肝硬化危险性增加 6倍 影响肝癌发生的因素 人口特征与疾病的临床特征 男:女, 36倍 100人年肝癌的发生,无症状携带, 0.1 无肝硬化未治疗慢乙肝, 1.0 未治疗亚洲代偿肝硬化, 38 HBV DNA状态 5年累计发生率, HBeAg阳性, 9% HBeAg阴性 /HBV DNA阳性, 14% HBeAg阴性 /HBV DNA阴性, 8% HBV DNA阴性, 0.302.63 HBV基因型 基因型 C感染易于发生肝癌 合并 HDV感染,肝癌发生危险性增加 3倍 慢性乙型肝炎抗病毒治疗的药物 干扰素 (Interferon,IFN): 普通干扰素 派罗欣( pagasys,PEG-IFN-2a) 佩乐能( PEG-IFN-2b) 核苷类药物 拉米夫啶( Lanivudine, LAM) 阿德福韦( Adefovir Dipiboxil, ADF) 恩替卡韦( Entecavir, ETV) 替比夫啶( LDT) 临床试验中的核苷类药物 恩曲他滨 克立夫啶( Clevudine) 替诺福韦 l 免疫调节剂 传统干扰素,聚乙二醇 -干扰素 胸腺肽 -1 治疗性疫苗(研制中) l 联合治疗 免疫调节剂联合核苷类似物 核苷类联合核苷酸类 核苷类似物联合干扰素 l 中医中药治疗 原则 抗病毒治疗最重要,治本。 进行个体化治疗:根据病人的具体情况( 既往治疗情况,目前肝功能情况,经济情况 ,用药效果,对药物的顾虑等)选择药物及 疗程。 可治性 治疗目标 一、低标准 1.转氨酶正常 2.e抗原阴转, e抗体阳转 3.HBV DNA转阴,半年以上 二、高标准 1.转氨酶正常 2.表面抗原阴转,表明抗体阳转 3.HBV DNA转阴,不再复发 可治性的根据 急性乙肝痊愈后可达到上述标准 黑猩猩感染乙肝后也可达到上述标准(包括 cccDNA的清除) 临床上也可见上述慢乙肝痊愈(自愈或治愈), 这种清除都是通过自身特异性免疫的出现 难治性的原因 1.HBV cccDNA是复发的根源,只有清除了 cccDNA, 才能彻底治愈 2.目前所有的抗病毒药物对 cccDNA无效 共价闭合环状 DNA (cccDNA ) HBV侵入肝细胞后,部分双链环状 HBV DNA在细胞核内以负链 DNA为模板延长正链 以修补正链中的裂隙区,形成共价闭合环状 DNA , cccDNA半寿 (衰 ) 期较长,很难从体内彻底 清除 长期性的原因 如何能彻底治愈,只有清除 cccDNA 如何清除 cccDNA 彻底抑制病毒复制,等待 cccDNA/或受感染肝细胞 耗竭,据推算至少需要 14年,或等待机体特异 性免疫的恢复(个体差异很大) 难治性的原因 1.HBV cccDNA是复发的根源,只有清除了 cccDNA才 能彻底治愈 2.目前所有的抗病毒药物对 cccDNA均无效 104周常见不良事件发生率 替比夫 啶 (n=680)% 拉米夫 啶 (n=687)% Total% AE患者 81 77 79 上呼吸道感染 17 15 16 鼻咽炎 15 13 14 头 痛 12 14 13 疲 劳 14 12 13 血 CK升高 12 8 10 咳嗽 8 7 8 流感 7 8 8 上腹痛 6 7 7 医学 处 置操作后疼痛 7 6 6 腹泻 7 5 6 呕吐 7 5 6 咽喉痛 6 5 6 头晕 5 6 5 关 节 痛 5 4 5 消化不良 4 6 5 如何长期应用 核苷类药物:长期连续应用,耐药再换药 ? 干扰素:达到标准后逐渐减量,长期小剂 量维持;或间歇 3-6个月,(每月复查)后 进行 3-6个月抗复发治疗,逐渐延长间歇期 ,缩短治疗期 干扰素治疗慢性乙肝共识 l 适应症: ALT升高 (210ULN)、 HBV DNA阳 性和 HBeAg(+)或 (-)的慢性乙型肝炎 l 禁忌症:重型肝炎和失代偿期肝硬化 l 不宜用于慢性 HBV携带者 l 剂量和疗程: 5MU tiw, 疗程: 6个月或更长, HBeAg阴性的慢性乙型肝炎应延长疗程至少 1年 l 抗病毒部分有效地病例,延长疗程能提高疗效 l 应个体化治疗 完全应答者多数可获持久疗效 干扰素应答者可降低肝硬化和肝细胞性肝癌的发生 不良反应较多,较大 干扰素治疗慢性乙肝的疗效 干扰素 对慢性乙型肝炎治疗结束(即 时)完全应答率为 40%60%,持久应 答率为 30%40% 干扰素治疗慢性乙肝的疗效 HBeAg阴转率约 30%-50% HBV DNA阴转率约 40%-60% ALT复常率约 50% 干扰素剂量: 3-10MU/次,疗程不少 于 6个月 聚乙二醇干扰素 PEGylated Interferons PEG( 40kDa) IFN a-2a ( PEGASYS, 派 罗欣) PEG( 12kDa) IFN a-2b ( PEG-Intron , 佩乐能) 干扰素 治疗慢性乙型肝炎的优点 1.有抗 HBV及免疫调节作用 2.完全应答者有持久应答 3.治疗后一般无病毒变异 4.减少肝硬化和肝癌的发生 干扰素 治疗慢性乙型肝炎的缺点 1.抑制 HBV的疗效较短 2.失代偿肝病者禁用 3.不良反应较多,较重 4.须注射治疗,使用不方便 拉米夫啶( Lamivudine) 拉米夫啶对 HBV DNA聚合酶有较强 的抑制作用,用药后 HBV DNA可迅 速下降或转阴。拉米夫啶对免疫系 统几无影响。 拉米夫啶的优缺点 优点 对 HBV DNA的作用迅速、高效 炎症迅速缓解 无毒副作用 缺点 对 HBV抑制而不能清除,故必须长期应用 长期应用会出现 YMDD变异 拉米夫啶的应用原则 无明显的禁忌症:大人、小儿、肝硬变、 重症,只要有 HBV复制者均可应用。孕妇尚 待研究 肝功能正常者疗效不好 耐药问题 疗程尽可能的长一些 器官移植、化疗、应用免疫抑制剂等可合 用以减少 HBV复制上升 YMDD( 酪氨酸、甲硫氨酸、天门冬 氨酸)变异 治疗 6-9个月后开始出现 YMDD区变异 治疗 5年的病人中有 70%发生 YMDD变异 YMDD变异株的出现常伴有 HBV-DNA的复制 和 ALT水平的增高 必须与由于顺应性差等造成的病毒反跳相 区别 可能出现病情恶化 拉米夫啶治疗中出现 YMDD变异者的 处理 通常是继续拉米夫啶治疗以抑制或阻止野 生型 HBV的反跳 阿德福韦酯对有 YMDD变异的病人有效 最好不停药而加用其他抗病毒药 阿德福韦( Adefovir) 阿德福韦是一种新型的单磷酸腺苷类 似物, ADV对乙肝病毒野生型、前 C区 变异株及 YMDD变异株均有良好的效果 阿德福韦治疗后病毒变异耐药的治疗 rtN236T 突变 降低了对 ADV的敏 感性,而在体内和体外对拉米夫啶 敏感,长期治疗 5年的耐药突变的 临床观察正在进行中 恩替卡韦 环戊基环鸟苷类似物 HBV复制的高效、选择性抑制剂 无显著地抗 HIV活性 不是人类聚合酶的底物 不抑制人类线粒体( ) 聚合酶 抑制 HBV聚合酶的全部 3中功能:启动、逆 转录、 DNA依赖性合成 磷酸化:细胞内 ETV-TP 15 小时 替比夫啶 GLOBE研究 GLOBE研究室迄今为止规模最大的一项治 疗慢性乙型肝炎药物的全球性注册试验。在 全球 20个国家 112个临床中心进行 该研究是一项正在进行的为期 2年的 期临 床试验,比较替比夫啶和拉米夫啶在 1367 名慢性乙型肝炎患者中的疗效 替比夫啶 (素比伏 )和拉米夫啶在 HBeAg阳性和阴性病人中的比较 替比夫啶具有更高的: HBV DNA 从基线下降值 HBV DNA PCR检测不到的百分率 基线 ALT2XULN患者 HBeAg转阴率 /血清转换率 替比夫啶具有更低的: 耐药率 替比夫啶更强的早期 (24周 )病毒抑制使 2年疗效更 好且耐药率更低 24周时 HBV DNA检测不到大的患者 2年 HBeAg血清 转换率 46%, HBeAg+患者 2年耐药率 4%, HBEAg -患者 2年耐药率 2% 替比夫啶临床安全性与拉米夫啶相似 乙肝肝硬化抗病毒治疗 肝硬化常见并发症 上消化道出血 腹水 肝肾综合症 肝性脑病 感染 肝癌 慢性乙肝的治疗目标 持续抑制病毒是降低肝脏损害的关键,长期目标 是预防肝脏失活代偿、向肝硬化和 /或肝细胞癌的 进展,延长生命 持续抑制乙肝病毒复制和肝病的复发 最大限度的长期抑制或消除 HBV, 减轻肝细胞炎 症坏死及肝纤维化,延缓疾病进展,减少和防止 肝脏失代偿、肝硬化、 HCC及其并发症的发生, 从而延长存活时间和改善生活质量 消除或显著抑制乙肝病毒复制,阻止肝病进展为 肝硬化或肝癌 LAM+AVD联合治疗 LAM-R,HBsAg( -) 肝硬化阻止失代偿发生 五年分析结果 病人分组 A组:临床耐药,共 42例, 35例( 83%)继 用 ADV B组:基因耐药, 28例,均加用 ADV 其他: 54例对拉米夫啶持续有效地继续使 用 LAM 基因型耐药: ALT正常, HBV在 6 log以内 临床耐药: ALT升高, HBV DNA 6 log 结果 HBV DNA( -) 失代 偿 HCC死亡 或 OLT A组 67% 19% 29% 21% B组 100% 0% 22% 13% C组 0.001 0.001 NS NS A组有 3例 HBsAg血清转换 B组 5年期间 ALT持续正常 两组无一例发现 ADV-R 研究结论 HBeAg(-)的肝硬化患者发生 LAM耐药 后,在基因耐药阶段加用 ADV联合治疗 5年,可有效预防临床失代偿的发生, 但不能阻断 HCC的发生 肝硬化在抗病毒治疗中,虽 HBV DNA测 不到, ALT等项相对稳定,但反复出现并发 症:出血、感染、腹水、肝性脑病、肝肾综 合症等,提示:有可能抗病毒疗效不佳。可 联合抗病毒治疗: L+A, T+A等。 HBV DNA 测不到未抗病毒者可试用抗病毒治疗。 免疫病人如何处理 ? 接受免疫抑制剂治疗或化疗前,应筛查 HBsAg 如 HBsAg阳性,推荐在治疗前 6周至治疗后 应用替比夫啶、阿德福韦、拉米夫啶或恩替 卡韦 应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者 接受化疗、免疫抑制剂(特别是肾上腺糖皮质激 素)治疗的
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