肿瘤生物治疗进展ppt课件

肿瘤生物治疗进展 1 什么是肿瘤生物治疗？ 95年：运用 “抗癌机构 ”的某种或某些成员 对 “抗癌机构 ”进行反应调节而使其 得以平衡、稳定的一种治疗。 97年：任何生物学物质或者生物制剂的治 疗性应用。 2003年： 通过肿瘤宿主防御机制或生物制 剂的作用以调节机体自身的生物 学反应，从而抑制或消除肿瘤生 长的治疗方法。 2 肿瘤生物治疗的历史（ 1） 第一代生物治疗 (Coley疗法， 1889年） 1794年 ，法国 Dupper发现： 一个乳腺癌患者 腿部 脓肿 肿 瘤 缩 小，消失 脓肿 愈合 肿 瘤复 发 原部 位人工感染 肿 瘤再次消失 1889年 ， Coley 和 Fehleisen采用人造 感染治 疗肿 瘤 1893年 ， Coley毒素（ 灭 活的化 脓 性 链 球菌及灵杆菌 滤 液） 诞 生。 治愈 30例 /270 /1200 3 肿瘤生物治疗的历史（ 2） 第二代生物治疗（ 50年代） 短小棒状杆菌疗法 卡介苗（ BCG）疗法 转移因子（ TF）疗法 免疫核糖核酸（ iRNA）疗法 4 肿瘤生物治疗的历史（ 3） 第三代生物治疗（ 80年代） 干扰素 及在干扰素研究推动和启迪 下发展起来的生物治疗。 5 肿瘤生物治疗的主要内容 1.免疫治疗（抗体、细胞、细胞因子、疫苗等） 2.基因治疗 3.抗血管生成治疗 4. 分子靶向治疗 4.干细胞治疗 5.诱导分化及凋亡 6.内分泌治疗 7.双磷酸盐 8. 中药及其他 6 利用单克隆抗体进行生物治疗 7 单克隆抗体的分类 8 单克隆抗体的作用机制 单克隆抗体的作用机制 9 增强单克隆抗体抗肿瘤作用 （如下图） 10 11 FDA批准 Herceptin联用泰素 作为一线方案治疗转移的乳腺癌 单用 Herceptin治疗化 疗后转移的乳腺癌 12 美罗华 FAD批准的第一个肿瘤治疗的单克隆抗体； 2001年批准治疗大病灶（ 10厘米） 抗 CD20的嵌合抗体，用于复发耐药的低度恶性 或者滤泡细胞性 B细胞 NHL靶向治疗 联用 CHOP方案无病生存时间延长 53% 13 抗 17-IA单克隆抗体 Dukec期结直肠癌术后予 anti17-IA MAb， 死亡 率降低 32，复发率降低 23，远处转移率减 少 30，总生存期及无病生存期明显延长 欧洲已批准用于 结直肠癌术后 微小转移灶 14 其他抗体 Bexxar: 抗 CD20单抗，应用于对美罗华耐药并 且化疗后复发得 CD20阳性滤泡性 NHL Campath: 应用于曾接受烷化剂治疗，且氟达 拉滨治疗失败的 B细胞慢性淋巴细胞性白血病 Avastin: 抗 VEGF抗体 Erbitux ：应用于 EGFR阳性的对伊立替康抵抗 或者不能耐受的转移性结直肠癌 15 利用淋巴细胞进行生物治疗 主要是 LAK、 ALT、 TIL。 LAK/IL-2治疗黑色素 瘤、肾细胞癌、非何杰金氏淋巴瘤、结直肠癌等 免疫原性强的肿瘤 T淋巴细胞与化疗相结合提高治疗反应率，减少 化疗副反应，减少术后复发及转移，提高生存率 ，延长无病生存 期 16 淋巴因子活化杀伤细胞 LAK 1.非小细胞肺癌术后 7年生存率 常规治疗 /常规治疗 LAK 39.1% / 12.7， P0.01 Lung Cancer. 1995 ,13(1):31-44 2.其他肿瘤 肾癌，恶黑， NHL，结直肠癌等 17 肿瘤侵润淋巴细胞 TIL 转移性恶性黑色素瘤： RR 34 38 肾癌： RR 20 43% Physiol. Res. 53: 463-469, 2004 18 细胞因子治疗 细胞因子定义 ：细胞因子是由免疫细胞（ 淋巴细胞，单核巨噬细胞等）及其相关细 胞产生的调节其他免疫细胞或靶细胞功能 的可溶性蛋白。 19 细胞因子共同特点 1)低相对分子量的分泌型蛋白质； 2)产生具有多元性； 3) 正常静息状态细胞极少储存； 4)生物效应极强； 5)以非特异方式发挥作用； 6)多通过自分泌或者旁分泌方式短暂产生 并在局部发挥作用； 7)需与靶细胞上受体结合发挥作用； 8) 构成细胞因子网络 20 细胞因子的抗肿瘤机制 1)控制肿瘤细胞生长，促进分化； 2)调节宿主免疫应答； 3)对肿瘤细胞直接毒性作用； 4)破坏肿瘤血供； 5)刺激造血 21 利用细胞因子进行生物治疗 IFN-在毛细胞白血病，卡波氏肉瘤，慢性髓性白血病 ， B、 T细胞淋巴瘤、恶性黑色素瘤，多发性骨髓瘤及肾 细胞癌等综合治疗中，能提高治疗反应，减少化疗药用 量，延长生存期，改善生活质量 集落刺激因子 IL-2联用化疗及 /或其他生物治疗方法治疗转移性黑色素 瘤、肾细胞癌案。 22 肿瘤疫苗 定义 ：肿瘤疫苗即肿瘤的特异性主动免疫治 疗，是利用肿瘤细胞、肿瘤抗原物质等诱导 机体的特异性细胞免疫和主动免疫反应，增 强机体的抗瘤能力，阻止肿瘤的生长、扩散 以及复发。 23 肿瘤疫苗特点 1）针对性强，特异性 CD8+ CTL能够直接 杀伤相应的肿瘤细胞； 2）免疫反应产物（细胞因子等）能激活 非特异性免疫，起增强、放大、协同作用 。 3）细胞免疫具有记忆作用，能对肿瘤起 反应，在集体内不断增值，并可生存较长 时间。 24 肿瘤疫苗的分类 1)肿瘤细胞疫苗； 2)胚胎抗原疫苗； 3)病毒疫苗； 4)癌基因产物； 5)人工合成的多肽疫苗； 6)抗独特型疫苗 (抗原的内影像 )； 7)树突状细胞疫苗。 25 其它免疫制剂的治疗 胸腺肽 香菇多糖 高聚生 OK432 卡介苗，卡提素 26 肿瘤生物治疗的主要内容 1.免疫治疗（抗体、细胞、细胞因子、疫 苗等） 2.基因治疗 3.抗血管生成治疗 4.分子靶向治疗 4.干细胞治疗 5.诱导分化及凋亡 6.内分泌治疗 7.双磷酸盐 8.中药及其他 27 利用肿瘤基因治疗进行 生物治疗 定义 ：通过基因转导技术赋予靶 细胞一种新功能，或改变靶细胞 的某些基因表达，从而达到治疗 疾病的目的 概况 28 29 肿瘤基因治疗的主要策略 细胞因子基因疗法 药物敏感基因疗法 多药耐药基因疗法 基因置换或补充（ 如 AdP53） 选择性复制病毒（ ONYX-015） 反义核苷酸技术 30 P53重组腺病毒 (AdP53) 治疗复发性头颈鳞癌 联用化疗 治疗非小细胞肺癌 31 ONYX-015 E1B-55KD基因缺失腺病毒 在 P53基因缺乏的肿瘤中选择性的复制并导致肿 瘤溶解 ONYX-015瘤内注射联用顺铂、 5氟尿嘧啶治疗 复发性头颈鳞癌 32 利用抗血管生成治疗进行 生物治疗 肿瘤血管生成是包括血管内皮细 胞增生、迁移及胞外基质降解等 多步骤的复杂过程。 抗血管生成治疗的理论基础 33 34 血管发生中内皮细胞的激活、分裂及迁移血管发生中内皮细胞的激活、分裂及迁移 内皮细胞内皮细胞 血管腔血管腔 外膜细胞外膜细胞 基底膜基底膜 迁移中的迁移中的 内皮细内皮细 分裂中的分裂中的内皮细胞内皮细胞 35 抗血管生成治疗研究 MMP系统抑制剂 VEGF抑制剂 （如： Avastin) 抗 3 integrin抗体 endostatin ， angiostatin等 TNP470 其他 36 Avastin 抗 VEGF单克隆抗体 与化疗联用的安全性已证实 FDA已经批准其应用于转移性结直肠癌的 一线治疗。 37 反应停 抑制 VEGF、 FGF诱导的肿瘤血管生成 治疗乳腺癌 治疗胶质母细胞瘤，联用卡铂更有效 治疗肿瘤恶病质（ 200mg/d） （ Gut. 2005, 54:540-545） 38 分子靶向治疗 靶向治疗 分子靶向治疗是指在肿瘤分子生 物学的基础上，将与肿瘤相关的特异分子 作为靶点，利用靶分子特异制剂或药物进 行治疗的手段。 39 分子靶向治疗的内容 单克隆抗体 小分子化合物 易瑞沙：表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑 制剂 格列卫：甲磺酸伊马替尼 Tarceva：厄罗替尼，抑制剂 40 应 用骨髓移植或外周造血干 细 胞 移植 进 行生物 -化 疗 化疗药杀伤肿瘤细胞 供者 T细胞介导的移植物抗宿主，移 植物抗肿瘤效应 41 BMT及 PBST中 GVHD与肿瘤复发的关系 42 骨髓移植或外周造血干 细 胞移植 进 行生物 -化 疗 的 临床研究 急性白血病，慢性粒细胞白血病，多发性骨髓瘤 实体瘤如小细胞肺癌，乳腺癌，生殖细胞瘤、卵 巢癌较常规化疗能提高治疗的有效性 43 内分泌治疗 乳腺癌的内分泌治疗 绝经前 ：他莫昔芬 5年 （未 绝经 ） 终 止 ； 他莫昔芬 5年 （已 绝经 ）来曲 唑 5年 ； 他莫昔芬 2 3年 （已 绝经 ）阿那曲 唑 或者依西美坦 5年 绝经后 ：他莫昔芬 5年 来曲 唑 5年 ;他莫 昔芬 2 3年 阿那曲 唑 或者依西美坦 5年 ; 阿那曲 唑 5年 44 应用维甲酸进行生物应用维甲酸进行生物 治治 疗疗 45 维甲酸 -全反式维甲酸 -9顺式维甲酸 -13顺式维甲酸 维