EO灭菌工艺过程确认和控制ppt课件

医疗器械环氧乙烷 灭菌工艺过程确认和控制 （ ISO11135： 2014） 1 规定医疗器械产品在工业与医疗保健 机构的 EO灭菌过程的开发，确认和常 规控制要求。 不适用与 ISO2007版相同 范围 2 部分引用标准 ISO11135： 2014 医疗保健产品灭菌 -环氧乙烷 医疗器 械灭菌过程开发、确认和常规控制要求 ISO10993-7 医疗器械生物学评价 第 7部分 环氧乙烷 残留量 ISO 11607-1， -2 最终灭菌医疗器械包装 ISO11737-1医疗保健产品灭菌 微生物学方法 第 1部分 产品微生物数量的测定 ISO11737-2医疗器械灭菌 微生物学方法 第 2部分 确认 灭菌过程的无菌试验 3 l GB18279:2000/idt ISO11135:94 术语 34个 2007 版取消原来 12个 ； l ISO11135:2007 术语 48个，增加生物负载 ， 化学 指示物 D值 /D10值，过度杀灭，过程变量等 27个 ； l ISO11135-2014术语 58个比 2007标准增加 10个 10 露点 、 13暴露时间、 18医疗保健机构 、 31加工组 、 33产品族 、 38重复使用医疗器械 、 40一次性使 用医疗器械 、 44个 无菌屏障系统 、 45个无菌状态 、 58个新材料。 术语和定义 4 2007版与 2014版区别 l2007版第二部分主要为医疗机构应用指南（规范） l2014版将医疗保机构已纳入正式标准范围中。 具体 2007版与 2014版具体内容区别在后边阐述中 介绍。 5 质量体系 l 质量体系按 ISO13485标准中适用条款进行 文件控制 l 管理职责：职责权限、资源管理、人员、 基础设施及所需环境 l 产品实现设计产品生命周期：设计开发过 程、过程控制、采购、标识可追溯性、监视 和测量装置、产品监视和测量产品放行。 l 测量、分析和改进： 不合格品控制实施风 险管理，安全有效，纠正和预防措施程序， 上述均形成文件化的程序记录 。 6 灭菌剂特征 要求 ： 环氧乙烷 l 灭菌效果 l 识别影响灭菌效果因素 l 评价对材料的影响 l 识别人员安全，环境防护要求 7 环氧乙烷气体的性质 l 环氧乙烷气体又名氧化乙烯或氧丙烷。分子 式为 C2H4O,分子量 44.05，具有芳香的醚味，常 温常压下，易燃、易爆的有毒物质，与空气混 合后爆炸极限是 2.6100% （ V/V) l 4 时比重是 0.884，沸点为 10.8 ，其密度 为 1.52g/cm3 l EO气体从水中溢出溶解在水中，可形成二次 毒性； l 温度高于 40 开始聚合反应，影响灭菌效果 ，为提高安全通常用 CO2或其他惰性气体作为 稀释剂，安全使用。 8 环氧乙烷灭菌机理 l EO经羟基化（ -CH2-CH2-O)与菌体内蛋白质上的游离羧 基（ -COOH) 、硫氢基（ -SH）、氨基（ -NH2)和羟基（ -OH）等活性基团发生烷基化作用，取代不稳定氢原子 ，使酶代谢过程发生障碍，失去了基本代谢中反应基， 从而导致微生物死亡。 l EO可与蛋白质上的 DNA和 RNA发生烷基化作用，导致 微生物的灭活。 9 优点 ： l EO气体灭菌通常 50-60度低温下可进行灭菌， 可用于不耐高温物品，温度湿度较敏感的物品 的高效消毒剂； l 对所有微生物，包括芽孢均可进行杀灭； l 穿透力强，可以在包装状态下进行灭菌； l 对金属无腐蚀作用：包括纯 EO与 EO与 CO2或氮 气的混合物。 缺点 ： l 灭菌所需时间长； l 毒性，可燃性，易爆； l 可发生化学反应 生 成化合物，在一定条件下发 生二次化合； l EO的储存条件和有效期做出适用规定。 环氧乙烷灭菌优缺点 10 灭菌装置 11 EO灭菌方法是目前灭菌方法中最复杂，最难控制的灭菌方法 ，有众多因素参与，影响 EO灭菌效果 影响环氧乙烷灭菌的主要因素 产品构，产品材料 产品包装材料，形式 产品摆放方式 微生物数量，种类 真空度 温度 相对温度 浓度 时间 直接影响环氧 乙烷灭菌效果 重要因素 12 重要影响因素 温度 ：温度对 EO杀灭效果有显著影响与灭 菌时间，物体穿透能力密切相关，在相同 条件下，温度越高 D值越小及所需灭菌时间 越短。温度每升高 10 ， D值至少减少 1/2 ，灭菌时间缩短一半，但当温度高的足以 使 EO发挥最大作用，再升高温度，杀菌作 用不再加强。 13 重要影响因素 相对湿度 ：相对湿度被灭菌物品的含水 量，微生物本身的干燥程度及灭菌环境 的相对湿度对 EO作用均有影响， EO需水 才能向微生物穿透，进行烷基化反映， 当湿度低于临界值（ 30%）微生物抗力 增加， EO难以发挥作用，水分过多造成 EO稀释和水解。但杀灭效果与湿度不呈 线性关系（温度 54.4 ）环氧乙烷气体 浓度与相对湿度对 D值的影响，见下图： 14 15 16 重要影响因素 浓度： 在一定的温、湿度范围内提高其浓度来 增强灭菌效果，随着浓度的增加杀灭一定数量的 微生物所需要时间越短，杀灭效果越好； 是影响灭菌效果的重要因素，可以通过改变 其浓度增强其灭菌效果，常用浓度 450-800mg/l， 最高浓度 1500mg/l，超过 1500mg/l，灭菌效果并 不增加。 17 18 重要影响因素 时间 ： 灭菌效果的评价，以灭菌后产品中微生 物存活概率来评价，同样条件下（气体浓度，温 度，相对湿度），灭菌时间越长，产品中微生物 存活概率越小，灭菌效果就更好 19 产品结构，产品材料 l 材料不适合 EO灭菌 l 关注材料对 EO吸附性 l 考虑空气排除，湿气， EO的 进出 影响因素 20 产品包装 -材料，形式 l 包装透气性 l EO的进出，湿气进入 l 影响灭菌时间 l 包装完整性 l 假真空现象 影响因素 21 微生物数量，种类（产品 +包装） l EO灭菌过程杀灭微生物的速率与微生 物数数目成正比 l 可能产生内毒素 l 菌体表面含有机物越多，越难杀灭 l 产品上微生物数量，属性和污染水平， 灭菌工艺验证有影响 影响因素 22 装载模式 l 影响空气排出， EO与湿气的进入 l 影响热循环及穿透 l 产品在包装箱的放置（透气纸面对 透气纸面） 影响因素 23 真空度 l 真空 /压力 /真空速度 l 真空度大小决定残留空气的多少， 残留可直接阻止对 EO气体，热，湿 气扩散，渗透起关键作用，影响灭 菌效果 l 对产品与包装达到安全性非常重要 影响因素 24 灭菌过程及类型（负压灭菌、正压灭菌 ) 25 负压灭菌 26 l 评价该过程的功效 l 产品性能 l 物理 l 化学性能 l EO残留 产品再灭菌 27 设备设计的开发 设计输入 产品要求 产量 评估 装载模式 采购 要求 设备设施 国家标准及法规 要求 设 计输出 设备要求 图纸 基础设施要求 施工要求 合格标准评估 28 过程特性 至少包括： EO灭菌过程必需阶段 识别每个阶段过程变量， 并记录 灭菌过程阶段 预处理（如 采用） 灭菌周 期 通风（ 若采用） l PQ应证明预处理结束产品（装载）内实际 温度和湿度范围，应规定产品从预处理移 出到灭菌周期开始的最大时间 ， 一般情况 下不超过 60min l 温度、时间、强热风循环、装载特征、产 品及其包装材料都可能影响通风效果 过程和设备特征 29 灭菌过程特征 30 预处理 ： 时间，温度，湿度，移出时间 灭菌周期变量：暴露时间，温度，湿度，浓度 ，压力 灭菌 周期 各阶段考虑 ： a.空气去除：真空深度，抽真空速率，柜室（泄 露）稳定期限 /或保持时间，压力变化 b.处理；压力上升或湿度以及 蒸汽注入时压力变 化速率 ，蒸汽注入和抽出的次数（如适用） c. EO注入：压力上升和注入 EO规定的压力速率 ，以及监测 EO浓度的方法 过程特征（变量） 31 D. EO暴露时间及规定条件： EO或惰性气体 补偿（若采用）的压力变化，温度 e . EO去除：压力和压力变化速率 f. 清洗：压力上升和压力变化速率去除 EO真 空深度和真空速率，重复次数 g. 空气、惰性气体进入 h. 通风：时间、温度 32 EOG气体浓度计算 通过供气浓度、灭菌器容积、通气前真空度 、灭菌开始时所适用压力、灭菌器温度进行 计算。 使用气体： EOG20% n 二氧化碳 80%（根据供气单位， 提供供气单 n EOG20.3%） n 灭菌条件： n 灭菌器内温度 50 n 通气前真空度 -710mmHg（通入水蒸气 后） n 通气后到适合压力 1.2Kgf/cmG表压 n 灭菌器内部容积 8m 33 1Kg/cm=735.5mmHg 1atm=760mmHg 简述方法： EO浓度 =（灭菌剂中 EO的混合比例 44000 p） /RT 优力： P（ atm ） 温度： T （ K） 灭菌器容积： V（ L ） 气体常数： R mol数： 假设为 n PV=nRT ） 34 p:atm灭菌剂导入到筒内引起的压 力变化 1atm=101.3Kpa T:K气体暴露时的筒内温度 1K=1+273 R：常数 0.0821atm1/moLK 上述实例计算： EO浓度 =（ 0.203440002.096 /(0.0821323)=706.4m g/L 35 l 应开发和记录所用设备规范包括： l 预处理区域（若采用），应使用蒸气加湿 ，充足的空气循环。确保空间温湿度的均 匀性 ,警报系统进入移出时间监视控制温 湿度手段 l 灭菌柜特征：具备下列性能和监视能力监 控，监视控制柜内时间，压力，温度和湿 度手段。如参数放行，在处理期间直接测 定湿度和 EO浓度分析仪器。 l 控制 EO气体导入系统 l 测量和警报周期参数偏差采取补救措施 设备特征 36 通风区特征： 去除产品包装中 EO残留，区域温度 均匀性，新鲜空气补充和空气再循环 的一致性和可再现结果。 空气再循环设备： 监测控制室温手段 规范包括；设计及附件，包括材料描 述 37 l 新的或更改的产品、包装、装载方式以前 l 考虑已验证产品与上述产品的等效性 l 包装材料透气性，应使湿气和 EO进出 l 证明灭菌过程对产品最难灭菌的位置或 PCD有效 l 证明与确认的产品灭菌过程 PCD之间具有等效性 l 新产品过程确认证明与已验证产品等效性 l 技术评审： 记录证实新产品或更改产品与验证产品评价产品的 复杂性 材料包装和装载方式，产品生物负载或内部 PCD抗力 比较的证据达到规定的 SAL的确认结果，可考虑产品 族和加工组 文件结论，产品对灭菌工艺适宜性提供证据或评估。 文件审批和保存 建立灭菌规范 产品定义 38 l 应确认在对产品包装具有最大挑战过程参 数下，经过规定的灭菌过程，产品及其包装 的安全，质量，性能符合规定要求，应考虑 过程参数公差的影响； l 选择材料应耐受灭菌材料，满足产品性能要 求，如物理强度，渗透性，物理尺寸，弹性 ，灭菌后应验证 l 如允许使用多次灭菌循环，应评价对产品及 其包装影响 l 对重复使用医疗器械制造商提供包括推荐灭 菌参数，极限灭菌周期次数 l 产品灭菌后进行生物学评价，建立减少 EO残 留措施 产品安全质量和性能 39 n 7.3微生物质量 n 规定保持体系，确保用于灭菌产品的微生 物性质和产品清洁度处于受控状态，不会 影响灭菌有效性。 n 定期对一次性使用医疗器械生物负载进行 评估，对重复性使用医疗器械应对规定的 清洗过程和消毒过程有效性进行评价。 ISO 给出重复性再处理所需信息 ISO15883描述了清洗，消毒有效性评价的 信息。 n 清洗过程的控制和验证符合制造商说明。 n 采用生物负载法至少每季度进行一次监视 ，周期根据风险分析来确定。可考虑产品 族的使用，历史数据，统计分析。 n 记录 n 产品定义的结果由器械制造商记录 40 l对新的或更改产品，包装或装载方式通过过程活 动的结果建立灭菌过程规范。对灭菌过程的选择应 包含能影响过程效果的所有因素； l对重复使用医疗器械制造商提供验证，验证过的 基于过程定义再加工说明； l过程定义活动应在经过 IQ和 OQ过程的灭菌柜内进 行。使用研发灭菌柜不能替代生产的灭菌柜 PQ确认 ； l文件和纪录应支持过程特征中规定的过程参数和 相关变量的有效性。 过程定义 41 生物指示物（ B1） l 定义：对特定的灭菌过程具有确定抗力的染 菌测试系统（ ISO/TS11139:2006,定义 2.3） l 生物指示物种类（按使用特性分）：条状， 片状，自含式 l 生物指示物性能： 菌种：枯草芽孢杆菌黑色变种 芽孢数量：在标准量 -50%和 300%之间，日常 监测用的芽孢数量必须大于 1.0x10 6规定增 殖不大于 0.1x10 6 抗力：以下条件处理， D值须在 2.6-5.8min内 ， EO浓度 600mg30mg/L 相对湿度（ RH% 6010% ），温度 541 42 生物指示物培养 培养基：胰蛋白胨大豆肉汤（ TSB） 培养条件： 30-35 ，有氧培养 B1适宜性评价：短时间运行后， B1无菌试验的阳性率， 应高于产品无菌 试验的阳性率 43 l 定义：对灭菌过程具有确定的抗力 ，并用于 评估过程性能的器材（ ISO/TS11139:2006 2.33） 。 PCD对过程的挑战性应大于或等于 产品中最难灭菌的部位。 （是一个装置或检验包）内装微生物监测物具 有确定抗力，用来评估灭菌过程。 l 从产品族中选择相对最难灭菌的产品，如包 装不同还应考虑包装影响；同时确定最难灭 菌部位 。 或者选择另外一种产品，应确定其 与最难灭菌位置之间的关 联 ， 但需要证实其 适合性。 l 内部监视器材（ IPCD），选择是决定灭菌 确认成功与否的先决因素，如果选择不当， 则不能证明整个产品族在已定灭菌参数下灭 菌后的无菌保证水平 ； 过程监视器材 PCD 44 确定方法： 结构分析法 结构分析法或者是采用一个弱化的灭 菌条件，确认产品内生物指示物（ B1）的 芽孢存活数量来确认。有内部 PCD和外部 PCD之分，内部 IPCD被用来证明指定的产 品已到达无菌保证水平，放置于产品内部 或销售包装内的 PCD。外部 PCD放置产品销 售包装之间或装载外表上或在支撑被灭菌 物品框架上 PCD是外部用来日常生产灭菌 中容易进入和移出的部位 。 关注： PCD包装在验证与日常控制中应 保持一致。 45 为增强生物指示物对特定灭菌过程 的抗力，在生物指示物外为阻碍灭菌 因子穿透屏障系统，使用与常规的产 品相同包装方式（纸塑袋）放置被灭 菌产品中。灭菌确认时一般采用内部 监视 器材 的产品装载内部位置， IPCD 但常规灭菌中这方法相当麻烦，因此 采用外部监测器材并将其设置于产品 外部便于日常控制。 46 短周期选择比常规弱化的致死条件： l 对产品，内部监视器材、外部监视器 材的抗性应在短周期中进行比较； l 内部监视器材抗性 产品； l 外部监视器材一般抗性 IPCD 1-2倍 之间 ISO11135： 2 80% IPCD 关注：所用培养基的灵敏度 47 包括 IQ,OQ,PQ识别过程 l 评价过程关键参数 l 过程开发和设计需要评审 l 通过过程确认证实，过程持续生产符合 预定规范的结果和产品适用的鉴定组合 和客观证据构成确认 灭菌工艺过程确认 48 灭菌确认 灭菌确认 安装鉴定（ IQ) 运行鉴定 (OQ) 性能鉴定 PQ 微生物性能鉴定 MPQ 物理性能鉴定 PPQ 49 l 无菌 ：无存活微生物 l 无菌状态 ：无存活微生物的状态 l 灭菌 ：已确认的使产品无存活微生物的过程 l 无菌保证水平（ SAL）： 灭菌后，在单位产 品上检出存活微 生物的概率 注： SAL为定量值，通常为 10-6或者 10-3， 将此定量值用于无菌保证时， 10-6SAL数值比 10-3SAL小，但大于 10-3SAL的无菌保证。灭 菌过程中，微生物死亡规律用指数函数表示 ，因此任何单位产品上微生物的存在可用概 率表示。概率可减少到最低但不可能到 0。 相关定义： 50 l D值 /D10值 ：在设定条件下，灭活 90%测试微生物所需的时间或辐射剂 量（ ISO/TS11139： 2006定义 2.11） l 过程监视器材 （ PCD）： 对灭菌过 程具有确定的抗力，并用于评估的 过程性能的器材（ ISO/TS 11139:2006定义 2.33） 相关定义 ： 51 l 产品族或加工组 l 基于产品结构，材料，密度，包装或灭菌难 度的相似性，将产品分组至 EO产品族 /加工组 l 每一产品族应使用同一灭菌过程鉴定 l 设定产品族注意事项 通常不将灭菌时间过长或过短的产品放 在同一个产品族内，或者产品以无菌屏障系 统 （ 单边装或小包装）样式不同的产品放在 同一个产品族 原因：增加灭菌参数设计的复杂性 相关定义 52 PCD放置 l PCD应当平均分布在被灭菌物品中，但分配的位置应 包括最难达到灭菌条件的位置，如温度（最低点 ） 监 控位置 l 位置应包括灭菌柜温度监控位置，可在附近放置两个 生物指示物，进行灭菌过程效果的分析，研究 53 54 55 l 灭菌产品装载模式：每个灭菌器应确认 l 是确认中最重要的设定内容之一，即：相同外 箱，装载方式不同，产品部位内温度，湿度有 可能不一致。 l 考虑产品生产量，产品装载的稳定性，大包装 纸箱或壳体间空隙，托板面积的利用，装载体 积，灭菌柜留有的空间等多因素 l 产品族中每个产品均需制定产品装载模式，常 规灭菌严格按照此模式，如产品装载的方向性 （透气纸对透气纸） 确认前准备 56 l模拟产品：根据产品族产品灭菌装载模式来确定 l模拟产品的装载模式；产品密度产品装载体积， 大中包装箱之间空隙等 l模拟产品应能证实比确认的产品族中的装载更不 利于灭菌或等同 确认前准备 57 影响产品性能的因素： 温度 ： l 温度过高易使产品变形，脱落等 l 产品的最大耐受温度 l 产品族中最不耐受温度的产品所对应的最高温度， 应高于灭菌确认时最高温度 湿度： l 湿度过高对已包装产品性能及包装完整性有影响， 密封性能差 l 产品最大耐受湿度 l 产品族中最不耐受湿度产品所对应的最高湿度应高 于灭菌确认时的最高湿度 确认前准备 58 压力 ： l 压力变化（排气，导入 EO，负压与压力变化速度 ）过快引起包装被损或形成真空包装 l 产品最大耐受压力 l 产品族中最不耐受压力的产品所对应的极限范围 ，应大于灭菌确认时的压力范围 59 l 目的证明特定的（灭菌过程）可以持 续有效的生产出符合要求无菌保证水 平的产品的证据 l 按照规定的程序和接受准则的书面文 件进行。 l 确认过程包括： IQ PQ OQ 确认 60 确认前准备 温度探头， 湿度 探头应放置在产品内部或包装内部， 分布应考虑 OQ或其他测试中的冷点、热点位置 。 61 62 安装鉴定 IQ 目的是证明灭菌柜及其附件已按规范要求安 装完成，设备及辅助系统按照规范要求提供 。 l 支持文件：确认包括设备组件和操作的描述 如设计规范、采购订单、客户要求、设备安 装、运行和安全； l 确认要求：确认设备按照安全要求制造并配 备了所需的设备，如安全阀，紧急电钮，确 认有无对人员和操作安全的必要设备，所有 运行部件得到充分保护，高温的设备必须有 充分隔热和标识，对危险的边缘和棱角充分 保护，机器正确固定地面上，必须容易操作 ，维护，清洁； l 材料和物体表面检查与合同一致灭菌柜内材 料应光洁。 63 l 按照图纸应确定设备，管道，仪器。仪表，流程图 / 布局与系统是否一致 l 设备检查：检查设备清单，设备说明书，设备原件 以确保按规范要求是否一致及满足法规要求安装： 柜室和门结构，密封和链接，管道结构 供应系统包括气体和液体，过滤器。 供电系统：稳定和持续电源 气体注入系统 l 真空系统，排放系统 l 检查监视，控制，指示或记录参数的仪表是否校准 l 设备安装运行、维护符合构造和工程图纸要求，满 足法规要求有关暴露 EO环境的职业安全与健康要求 的相关说明 l 对照图纸，工艺仪表图，电路图检查已安装的结构 ，查安装流程图，管道工程和仪表电路 64 l 检查、确保灭菌柜体及管路无泄漏 l 确认与系统有关的公共设施（水，电，气）等已连接并有 标识。 l 控制系统符合设计要求，确认控制 /电气柜的布局， l 控制 /电气设备和接线图等已安装的设备相一致 l 所有管路保温材料（阻燃）保温处理。 l 法规要求： EO储存条件，适用法规要求 l 操作规程：包括故障条件，故障显示和处理措施。根据产 品的说明书或设备合同要求进行确认。 65 运行鉴定 OQ l 证明灭菌柜的性能满足设计规范的性能要 求 l 在确认前应对灭菌过程监视、控制、 指示 或记录所有仪表进行校准 l 应证明安装设备能满足其操作规范的能力 l 实施 OQ证明设备在操作参数范围内运行的 能力和规范操作极限下运行的能力 l 预处理（若使用）确认 66 预处理（若使用）确认 l 预处理产品装载最好与灭菌装载一致，确定 预处理时间至结束，记录结束后产品内温度 ，湿度分布，温度和湿度规定值偏差 分别 为 5 ， 15% l 仪器：温度传感器和湿度传感器 l 要求：温湿度传感器合理布局于处理区域， 通过一个较长周期运行后，通过温湿度传感 器，监测数据确定预处理时间 l 注意：不同季节产品温度有所不同，预处理 前温度规定是关键 67 l 处理目的 ：（冷点、热点）通过导入蒸汽，给产品加温，使 被灭菌的产品内温度达到预定温度和相对湿度。产品内温湿 度尽量均匀。 l 处理方式：静态处理：先给蒸汽，再抽真空 l 动态处理：边给蒸汽边抽真空，动态处理方式较好 68 69 l影响因素 ： 真空度，真空度越大蒸汽分压越 大，温湿度容易到达产品 产品包装结构、密度 装载方式 浓度要求 l 温度 /湿度传感器应放置在代表最大温度差异位置 l 处理方法：灭菌柜内温度确定后，可以进行处理时间的确定，主要确定 产品的内部温度和湿度分布，处理结束后温差在规定范围内小于 5 l 有关湿度：通常适当加入蒸汽，调节产品湿度，有利于灭菌采用蒸汽方 式一次注入。 温度传感器 70 湿度传感器 71 l 产品适应性：真空和压力改变 l 温度和湿度变化 l EO气体不应对材料影响（生物学） l 再次灭菌：物理，化学性能 l 高温度和残留：压力变化可能对包装影响（ 密封性能） 灭菌循环 灭菌（加 入 EO） 保持 抽真空 放入空气 （惰性） 通风 72 惰性气体代替 EO，评估相应热容量 l 灭菌周期；考虑因素 l 真空度，条件允许真空度大，更安全效果更好，达到 真空程度和速度，考虑无菌柜，柜的强度和产品包装 l 温度：产品所耐受温度设备的能力，选定上限温度 l 微生物学鉴定：柜内温度应低于下限温度 l 物理性能鉴定：温度可以为上限温度，日常灭菌时， 温度在二者之间 l 可以实现一个比较大的温度公差范围，有利于日常灭 菌参数管理 73 灭菌循环中 EO浓度的要求 通常 EO灭菌浓度 450800mg/l ，常见一般采用 550mg/l 比较适宜，例如： 考虑一个比较适合的浓度，因此 MPO 可采用 500mg/l， PPQ 600mg/l，日常 550mg/l（公差 50mg/l） 浓度控制：重量法，粗略计算箱内浓度 压力法，基本与真实浓度抑制 压力传感器 74 l 气体暴露时间： 通常使用部分阴性法、存活曲线法和半周 期法来确定气体保持时间。通常采用半周 期法来计算气体暴露时间。 l 抽真空次数要求 气体暴露结束后，通过抽真空使柜内吸附 产品上的 EO大部分被去除，一般累计真空 300Kpa以上可去除产品及柜内大部分 EO， 保护人员操作安全，减少后续解析压力； 75 性能鉴定 PQ l PQ 是使用产品的确认阶段，证明设备能持续按 照预定接收准则运行，灭菌过程能够使产品无菌 并满足规定要求。 l 应使用有代表性产品和材料以证明设备持续符 合规定的接收准则及满足产品 SAL的能力。 l 由严格的微生物试验和物理试验构成，在超越 日常监视的条件来证明灭菌过程的有效性和重现 性 l 接受准测：规定的灭菌过程参数与微生物挑战 的一致性 76 l 新产品或改造过的产品；包装，装载方式， 设备或过程参数时应进行性能鉴定，除非提 供等效性记录证实。 l 装载参数包括：堆叠方式，总体密度，尺寸 ，材料组成和使用托盘的类型，每个灭菌柜 装载方式文件规定。与常规生产最大挑战的 装载具有等同的最难灭菌，任何变化可影响 灭菌效果，如果多种形式装载，用于 PQ确认 最难灭菌的装载或与已知最难灭菌的装载方 式的关联性。总之确认装载方式与日常装载 一致具有挑战性和代表性。 77 微生物性能鉴定 (MPQ) l 目的：根据灭菌处理后 BI无菌试验结果，设定评价灭 菌时间（气体暴露时间） l 准备工作：产品或替代品准备； 确认所用仪器、仪表校准； PCD准备； PCD、温湿度传感器在产品或替代品 中位置 l 试验条件：包括灭菌条件最难达到位置 温度、湿度和 /或 EO浓度，日常参数下 限，时间（整周一 半）或短周期 3次； l 采取微生物挑战设计，通常使用 PCD或最坏包装产品 做产品族； l 2h内将 PCD取出进行 BI无菌试验和温湿度传感器数据 记录；根据 BI无菌试验结果评价短周期或半周期时间 （所有 BI均无阳性） l 再用比短周期或半周期时间短的时间运行，确定 BI无 菌试验结果呈阳性 。 78 l 目的：通过确认的灭菌参数来满足产品性能要求 l 方法：整周循环法 l 内容：灭菌参数的确认（包括半周循环参数） l 实施步骤：产品或替代品准备 确认所用仪器仪表的校准 温度湿度传感器 l 条件：温度，湿度，浓度时间上限，连续实施 三次半周期时间，实现过程的再现性，增加至 少一次全灭菌过程 l 进行产品性能及 EO残留量检 测 l 数据处理及分析 物理性能鉴定 (PPQ) 79 l 以文件形式出具确认报告 l 应由方案规定负责人编制，由负责人审核，批准，签名 l 确认报告按质量管理文件规定进行保管 l 内容：描述产品（材料，结构） 包装（无菌屏障系统）材料和结构 保护性包装材料和结构 产品装载模式（包括灭菌负载详细情况） 确认报告 80 l 供应商信息 l 灭菌柜和灭菌周期的技术指标 l 所有监视仪器仪表等校准有效期记录 l 整个性能鉴定：微生物和物理验证记录 l 确认方案 /程序 l 文件化程序，灭菌过程工艺规范 l 过程控制极限条件文件化操作程序 l 如采用参数放行，确认报告应明确 l 审核和重新验证规定 l 如采用重新加工灭菌：应确认对产品，包装的适应性 l 考虑重新灭菌对产品功能， EO残留和 /或反映的影响 l 重新灭菌记录可追溯到初始灭菌记录 81 环氧乙烷灭菌日常监视和控制 l 目的是为了证明灭菌产品已经满足了确认和 规定的灭菌过程 l 应记录和保存每个灭菌周期的数据证明以满 足过程规范 l 内容：应记录和保存每个灭菌周期过程参数 ，监测采用生物指示物，如出现灭菌不合格 按不合格程序处理 82 灭菌前准备 （进入灭菌过程的产品） l 产品最低温度 l 规定装载条件 l 预处理： 灭菌产品温度，湿度，监视应是最难达到位 置并记录，应与其他产品放行数据相结合 ， 记 录预处理开始 至预处理转移时间； 被灭菌产品从预处理到灭菌周期开始的间隔 时间。 l 处理：柜室温度和 /或保湿阶段压力上升和 /或 直接监视应考虑装载从预处理带入湿气的数值 l 处理循环系统 83 灭菌循环 l 在一定真空度下注入 EO和暴露时间柜内空气循环 系统运行状态 l 当使用混合气体时，为保持均匀，对微生物杀死率 迫使气体循环 l 整个柜内的温度，压力。由 EO导入而引起压力上 升的记录 l EO注入时间 l 惰性气体注入，暴露时间 l EO排除，所需时间（可能每次有变化规定可接受 时间） l 清洗期间时间和压力变化 通风：时间、温度、压力变化 如果日常放行的 PCD与 MPQ不同，日常 PCD不低于 MPQ 84 l 灭菌过程，灭菌参数合格 l 所有参数确认：参数应在灭菌过程确认后 ，制定的灭菌过程规范，特别是灭菌周期 ，温度，湿度，浓度时必须得到 保证 l 确定记录的常规处理数据符合灭菌过程规 范要求。 l 全部生物指示物测试，无菌检验 合格 。 l EO残留、内毒素、 物理 试验 可符合要求 。 产品灭菌放行 85 l 附加过程参数： 由于日常灭菌过程中出现灭菌产品过 少，采用替代品填充方法进行混合灭菌最大限度保证 参数可控性和重现性 。 l 箱体化学指示物：普通化学指示物仅作为未灭菌与已 灭菌的区别，不能进行灭菌效果的评价 l 如果决定对产品重新加工，应确认重新灭菌对产品及 其包装的适应性 考虑：重复暴露于灭菌过程对产品功能和残留水平 和 /或反应的影响进行评估 。 l 进行记录，可追溯到初始灭菌记录 l 不清楚重新灭菌对产品包装影响，产品应在灭菌前重 新包装 参数放行 是一种 未使用的 BI 灭菌参数符合灭菌过程规范，根据物理参数的测量和评 价来确认灭菌合格 l ISO11135： 1994 参数放行，采用部分阴性法和存活曲 线法 l ISO11135: 2014采用在线分析 EO浓度和直接测量柜内 湿度 86 l 目的：证明确保灭菌产品系统持续有效达到规 定产品 SAL l 评估：产品，包装，过程和设备任何变化 l 监视产品生物负载， 监测 参数（ 按 ISO11737-1 ） l 微生物数量和种类有明显变化，评估对灭菌过 程影响 l 控制，监视灭菌过程的仪器定期校准 l 设备保养（计划，人员进行培训）并进行记录 保持过程的有效性 87 重新验证 l 设备验证评审： 应 每年评审 IQ、 OQ 、 PQ并确 定随后重新验证 l IQ评审大系统的设备，辅助系统，监视和控制 设备，通过维护，保养设备未发生影响灭菌过 程设备 调整或明显变化。 l 对日常灭菌记录通过统计技术对日常参数与确 认参数进行比较评审； l 按规定文件化程序，在规定时间间隔对设备进 行灭菌过程重新确认 l OQ一年来设备性能和工程进行评审，未发生变 化，证明原先 OQ结果有效 88 实施 OQ温度测试 ，将每年再确认数据与首次确认数据进行比较，再确认 数据之间相互比较 重新验证证明如已发生变化，必须重新进行 OQ验证，如 灭菌过程达不到产品要求 SAL时应调查原因重新进行并进行 风险评估，进行 MPQ和 PPQ以重新确认的 SAL。 l预处理温、湿度 l灭菌柜温度 l通风区（柜）温度 l 对于较大的多种灭菌产品通风区 如无明显变化可减少验证范围， 记录应说明理由 l 已确认原先 OQ结果仍有效 89 PQ， 包括设备 IQ 状态评审 设备 OQ 状态评审 证明： PCD生物负载灭菌抗力评估 l 供应商 l 生产区域或工作区域 l 产品生物负载 l 灭菌过程是否在规范内运行 l 影响产品无菌状态灭菌过程是否发生变化 。证明影响无菌状态的灭菌过程 未发生变化 l 决定 PQ如何落实：可用专业判断的方法证明下次审核前无需进行微生物 学鉴定 产品设计 装载方式 制造 生产区域 包装材料，结构 生产设备 均未发生 明显变化 90 B1或 PCD无菌失败，确定是否 有必要重新 验证 进行微生物和物理重新验证范围，三个验 证方案： l 全验证：包括 PPQ和 MPQ l 无需物理，微生物验证 l 减少 MPQ/PPQ 91 l 全验证：包括 PPQ和 MPQ 如产品 /包装设计产生一个最坏状态条件，过 程设计或设备 /服务的明确变化 ； l 无需物理，微生物验证 产品、包装、 设备 /服务和工艺无变动 柜室性能和工程技术合格 常规灭菌工艺运行可靠，可用专业判断方式 证明下次审核前，无需进行物理或微生物再 验证； l 减少 MPQ/PPQ 产品生物负载抗力与产品内部 PCD抗力持续 相适应 或提供自上次再鉴定以来 没有不利变化的证 据 减少 MPQ、 PPQ最低限度一般为一个包括 被灭菌物品温度和湿度测量的短周期或半周 期。 92 l 建议至少每二年要进行一次 MPQ和装载温度和 湿度测量（ MPQ/PPQ） l 灭菌过程规范发生变化，重新验证应包括 EO残 留极限确认 上述：重要的是记录决定合理性，并制定再验 证评审计划 l 至少每年一次灭菌过程是否需要重新验证评价 是十分重要的，证明原先确认有效。 l 应评估不合格对重新验证有效性的影响，记录 所作决定的理由 93 可能需要重新验证，但不限于： l 灭菌柜大修和变化（换：控制器，关键部 件） l 灭菌柜构造变化或搬迁 l 日常灭菌，原因不明无菌失败 l 产品变化 l 包装变化 l 灭菌剂和 /或其性能更改 变化的评估 94 l 产品灭菌过程或装载方式变化 l 装载密度变化 l 产品生物负载变化（数量和抗力的材料） 应重新证明内部和 /或外部 PCD合适性。 l 重新评价变化后装载和装载方式适宜性进 行评价，如有可能影响灭菌过程有效性变 化，重新验证考虑 这些变化 。 95 过程等效性评价： AAMI TIR 28(26) 包括： l 在已确认的环氧乙烷灭菌过程中增加新产品。 l 评估已确认产品的变化 l 已确认的过程转移到不同场地或设备 l 评估灭菌过程等效性 l 过程等效性是证明同样的已验证的灭菌过程适 用于二台或多台设备的方法，不要求设备完全相同 。 目的：为了尽量减少 PQ循环 通过过程数据分析并结合微生物学评估，可以建立 过程等效 等效评价 96 无论设备安装是位于同一场所或不同场所，都可以 建立过程等效。 建立之前应满足： 至少在一个现有的系统内实施了完整的灭菌过程 确认。 证明并记录所有设备已按说明书要求安装并根据 相应要求进行了 IQ和 OQ的运行 。 包括允许公差和过程各阶段文件。 与候选设备和初始确认设备有关联的，已确认的 公差相关过程包括参数极限数据分析 过程等效准则 97 A 等效性评估 实施过程分析和评估，通过比较在各自的设备中运行同样的 验证过程获得的数据，建立一台与另一台设备等效性及微生 物评估。 过程分析与评估： l 预处理区与通风区的评估： l 除通风区不提供湿气，过程等效性准则是相同的。 l 比较评估每种环境下，装载温度和湿度分布，至少应评估装 载内温湿度的均匀性， 以及这种 均匀 性与相应的设备点和该 区域记录的控制范围之间的关系。若该台设 置 使用的不 同 设 定点，或不同的控制极限，可能无法说明是等效的。 l 如果性能数据分析得出：装载满足参数极限要求结论，过程 等效成立。 l 产品 温度 ： EO暴露过程获得 温度及其分布 l 产品湿度处理结束时获得的湿度及其分布 98 B 过程参数 l 灭菌周期中选定时间点的柜内湿度（处理开始 /或结束）该参数可直接测量或可依据蒸汽的 注入引起压力升高。 l 灭菌周期中选定时间点的柜内过程温度，如（ 处理结束或 EO 驻留时间）。 l 灭菌周期过程中 EO保持期间选定，时间点的灭 菌柜内 EO气体浓度（如测量）或气体压力升高 或气体重量。 99 其他可以考虑参数包括： l 灭菌周期选定时间的真空度（深度）和抽 真空速率 l 加湿的次数和蒸汽注入速率 l EO注入温度和速率以及 EO使用量（重量， 浓度或压力） l 空气或氮气注入速率 过程参数的分析是用来表明这些过程在满 足现有过程参 数极限和任何附加的接受准则的能力方面是 否等效。 采用一种格式分析和汇编产生的数据，以 便用于将来过 程等效性确定。 100 C 微生物评估 l 微生物评估过程用一短周期或半周期，以证 明在所有已评估的设备内该过程有能力提供 规定的产品最小无菌保证水平（ SAL） l 其他考虑因素： 灭菌场地，生产场地变化可能影响灭菌产 品生物负载。 结果评估：将确定不同设备是否可以等同 执行 。 如果不同设备是等效的，通过已实施 试验减少 MPQ的要求，已被满足，不需要进 一步验证，否则实施完整的 PQ。 101 l 包括：灭菌设备，生产过程，产品装载和 灭菌过程 变化的审核。 l 目的：确定这些变化未影响等效性。 l 审核：应在变化产生前进行，是变化控制 过程的部分。 如果 任何 过程不能满足定期的等 效性审核 ， 应 从清单中去除，进行重新验证。 等效性保持 102 文件 候选设备评估 ， 记录 ： 候选产品无菌屏障系统是适宜 EO灭菌 是否有无菌限制因素需要注意 ： l 阻碍 EO，热或湿气穿透因素 l 识别一个适合挑战性 l 候选产品的生物负载测试 l 确定候选产品密度，能够被已确认的装载 结构覆盖 l 评估 无菌屏障系统对产品生物负责的影 响及 EO的残留水平。 103 l 候选设备与现灭菌设备等效的全部结论应 记录； l 包括设备完整描述、工艺过程、操作规范 、校准及维护保养； l 全部系统和评价过程参数 l 候选设备内加工产品条件证据 l 候选设备与已确立能达到规定产品 SAL设备 等效性结论 104 产品族：就确认而言：是一个被证明是相似 的或等效的 产品集合，一般在 MPQ时按产品的 SAL分组 在一起的产 品（使用同一 EO灭菌过程 ） 。 l EO产品族可以由相似产品的各种组合组 成 l 产品族可由最坏状态产品（主产品） l 整个产品族为灭菌过程有等同的