恩度联合gp方案治疗中晚期非小细胞肺癌的临床研究

摘要】 目的 评价重组人血管内皮抑制素注射液( 恩度) 联合 GP 方案 (吉西他滨+顺铂) 化 疗治疗中晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的临床疗效及临床应用的安全性。方法 48 例符合入 组条件的中晚期 NSCLC 患者随机分为两组，试验组 22 例，采用吉西他滨 (GEM)1 000 mg/m2 d1,8，顺铂(DDP)75 mg/m2 分 3 d 给药，并于第 114 天每次给予恩度 15 mg/d，21 d 为 1 个周期。对照组 26 例，单用化疗，方案同治疗组，每 3 w 重复，至少 2 个周期评价 疗效。结果 两组可评价疗效 42 例，48 例均可评价安全性。试验组和对照组的客观有效率 分别为 47.4%和 30.4%(P0.05)，疾病控制率分别为 89.5%和 82.6%(P0.05);试验组和对照 组中位肿瘤进展时间(time to progression，TTP)分别为 7 和 4.5 个月(P0.05)。结论 恩度与 GP 方案联合治 疗晚期 NSCLC 与单用化疗相比，近期疗效略有提高，中位 TTP 显著延长;恩度不增加化疗 的不良反应，具有较好的安全性。 【关键词】 重组人血管内皮抑制素注射液(恩度);GP 方案;非小细胞肺癌 目前晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的一线化疗效果达到了治疗的平台，以铂类为基础联合第 3 代化疗药物的两药方案疗效相似，客观有效率在 20% 30%之间，而疾病进展时间以吉 西他滨联合铂类方案稍有优势1,但患者的生存受益仍然有限，需要寻找新的药物或新 的治疗方法以期提高疗效。新型重组人血管内皮抑素(恩度,YH 16)是我国自主开发的，具 有抗血管生成作用。在期临床研究中，恩度与 NP 方案联合治疗晚期 NSCLC,能够提高客 观疗效,延长患者的生存时间并改善生活质量。本文拟比较吉西他滨(GEM)和顺铂(DDP) 方 案联合恩度与单用化疗治疗中晚期 NSCLC 的疗效，为其临床治疗提供依据。 1 资料与方法 1.1 病例资料 2006 年 9 月至 2008 年 10 月本院肿瘤科就诊的中晚期 NSCLC 患者 48 例，均经病理学证实,具有可测量或可评价的肿瘤病灶，预计生存期3 个月，以往未接受 任何抗肿瘤治疗，无化疗禁忌证，临床分期采用 1997 年国际抗癌联盟(UICC)的标准;随机 分为试验组 (恩度联合 GP 方案化疗)和对照组(采用 GP 方案化疗 )，试验组 22 例,其中男 14 例,女 8 例,年龄 4469(中位 59)岁; 鳞癌 6 例,腺癌 14 例，低分化癌 2 例;TNM 分期A 期 1 例,B 期 1 例,期 20 例。对照组 26 例,其中男 18 例,女 8 例,年龄 4171(中位 56.5)岁; 鳞癌 6 例,腺癌 18 例，低分化癌 2 例;TNM 分期A 期 1 例,B 期 1 例,期 24 例;两组一 般情况差异不显著(P0.05)。 1.2 治疗方法 试验组采用 GP 方案,即吉西他滨(GEM)1 000 mg/m2 d1,8,顺铂(DDP)75 mg/m2 分 3 d， 21 d 为 1 个周期，并于第 114 天每日给予恩度(山东烟台先声麦得津生物 工程有限公司生产，国药准字 S20050088)15 mg/次，加入生理盐水 500 ml 中缓慢静脉滴注， 滴注时间为 34 h，21 d 为 1 个周期; 对照组化疗方案同试验组。治疗 2 个周期后方可评价 疗效，因不良反应治疗 1 个周期出组，不评价疗效，可评价不良反应，对于稳定及有效的 病例继续应用原方案至 46 个周期。化疗期间常规给予止吐、水化、利尿等治疗。 1.3 评价标准 对于近期客观疗效，参照 RECIST 标准评价，分为完全缓解(CR)、部 分缓解 (PR)、稳定(SD)和进展(PD)、无反应(NE)，客观有效率为 CR+PR(RR)，疾病控制 率为 CR+PR+SD(DCR)。肿瘤进展时间(TTP)指患者随机入组给药时至任何有记录的病变 进展之日或任何原因引起的死亡之日的时间。生活质量(QOL)参照 Karnofasky 评分(KPS) 变化，以治疗后增加10 分为改善，较治疗前减少10 分为降低，较治疗前增加或减少不 足 10 分为稳定。按照 NCICTC3.0 版标准评价药物毒性，不良反应分为 04 级。 1.4 统计学分析 采用 SPSS17.0 软件对数据进行 2 检验或配对和独立 t 检验，采用 Log Rank 检验方法对两组中位 TTP 进行比较。 2 结 果 2.1 近期疗效 两组共有 42 例可评价疗效，试验组化疗 1 周期 1 例，2 周期 6 例，3 周 期 1 例，4 周期 7 例，5 周期 1 例，6 周期 2 例，8 周期 1 例;对照组化疗 1 周期 1 例，2 周 期 6 例，3 周期 7 例，4 周期 6 例，5 周期 1 例，6 周期 2 例;试验组和对照组的客观有效率 分别为 47.4%和 30.4%，试验组有效率提高 17.0%，但无统计学意义(2=1.26，P0.05);两 组的疾病控制率分别为 89.5%和 82.6%，试验组的疾病控制率提高 6.9%，但无统计学意义 (2=0.102，P0.05) 。见表 1。表 1 两组治疗近期疗效比较 2.2 肿瘤 TTP 及影响因素 试验组和对照组中位 TTP 分别为 7 和 4.5 个月，经 LogRank 检验，P=0.020。见图 1。对可能影响 TTP 的因素( 化疗疗效、病理类型、治疗疗程、性别、 年龄)进行分层分析，结果显示：试验组中化疗获缓解的亚组中位 TTP 7 个月，对照组 6 个 月;试验组年龄65 岁亚组中位 TTP 7 个月，对照组 4 个月 ;试验组男性亚组中位 TTP 8 个月， 对照组 4 个月;以上差异均显著 (P0.05)。试验组与对照组中病理类型、治疗疗程的中位 TTP 比较，差异不显著。见表 2。表 2 两组中位肿瘤 TTP 比较 2.3 生活质量改善情况 试验组治疗后生活质量改善 7 例(36.8%)，稳定 11 例(57.9%) ， 下降 1 例(5.3%)。对照组治疗后生活质量改善 8 例(34.8%)，稳定 14 例(60.9%)，下降 1 例 (4.3%)。两组比较差异不显著。 2.4 不良反应 试验组与对照组在治疗过程中主要不良反应相似，为血小板减少、白细 胞减少、贫血、恶心呕吐、乏力、便秘、心率紊乱、心功能减退、出血等。试验组因频发 室性早搏、痰中带血加重 1 例和度骨髓抑制不能耐受 1 例出组;对照组 1 例合并大量皮疹 伴瘙痒、2 例合并度骨髓抑制不能耐受出组。两组+度不良反应比较无显著差异;两 组可评价疗效病例不良反应均经调整剂量及升白、止吐、护肝对症处理后均恢复正常,无治 疗相关性死亡。见表 3。表 3 两组不良反应情况比较 3 讨 论 1971 年 Folkman 教授首先提出“肿瘤生长依赖于新生血管形成 ”的观点， 奠定了控 制肿瘤生长新的理论基础。抗血管生成治疗目前已经成为肿瘤治疗中最引人瞩目的热点领 域之一。抗血管内皮生长因子(VEGF)治疗可以消退肿瘤血管2; 使肿瘤血管正常化2 ， 抑制转移部位的微血管形成3 。内皮抑素是目前公认的最有效的血管生成抑制剂,在肿瘤 血管生成的一系列环节中发挥作用。经过近 30 年的探索，近年来已经有几十种新生血管抑 制剂药物进入 、期临床研究，其中最引人注目的便是目前发现的最广谱的血管生 成抑制剂内皮抑素(Endostatin，ES)。它是一种内源性血管形成抑制因子，能有效抑制机体 内病理性血管的形成，具有广谱的抗肿瘤作用，且没有明显的毒性反应，并具有独特的抗 肿瘤活性。 我国学者罗永章等自行研制的恩度,是在 Endostatin 的结构基础上，在母体的 N 端添 加了 9 个氨基酸残基序列，较 Endostatin 对蛋白酶、酸、热等稳定性更佳，于 2005 年 9 月 12 日获得批准上市,用于晚期 NSCLC 的临床治疗。恩度联合化疗药物在抑制人胰腺癌 4 、 恶性黑色素瘤5 、结直肠癌肝转移小鼠肿瘤模型6显示具有协同作用,并能降低 VEGF 的表达。临床试验表明,恩度耐受性良好,与细胞毒药物联合应用不增加毒性7 。恩 度在进展期小细胞肺癌患者抗肿瘤方面有很高的临床获益率及良好的耐受性8 。 国内由孙燕院士等所做的恩度期临床研究初步结果表明，重组人血管内皮抑制素与 第二、三代两药含铂化疗方案具有良好的协同作用,联合治疗晚期 NSCLC 的安全性较好,有 效性和临床受益率较高,且并未增加化疗毒副反应。目前使用恩度联合 GP 方案一线治疗晚 期 NSCLC 的有关研究报道甚少。 本研究中 GP 方案的疗效为 30.4%和国外随机研究结果 30%相似1 ，GP 方案联合恩 度组总的客观有效率 47.4%，优于单纯化疗组，虽然在统计学上无显著差异，但显示了 GP 方案联合恩度能提高晚期 NSCLC 近期疗效的趋势。 有效率和临床受益率是近期疗效的评价标准，远期疗效的评价标准是生存受益。生存 期是生存受益的终点指标，其最佳的替代指标是 TTP，因为 TTP 与生存期呈正相关。本研 究结果表明治疗分组、化疗有效性、年龄、性别是影响 TTP 的相关因素。化疗的缓解率增 高，TTP 延长，与各家报道相似。性别影响 TTP，本组可能是由于男性鳞癌多，对 GP 方 案较敏感所致。年龄对 TTP 的影响，而年龄65 岁在影响 TTP 所显示的优势可能与年龄 65 岁的较年龄65 岁的患者在化疗耐受性方面更具有优势。总之恩度联合化疗是显著提 高 TTP 的最重要因素。 从安全性分析，试验组和对照组因不良反应出组的患者均经停药及对症治疗后好转， 入选研究病例发生+度不良反应两组比较无显著差异，提示恩度不增加化疗的不良反 应。试验组出现 1 例心率失常，心功能减退，停用恩度后恢复正常，提示恩度对心脏有一 定的毒副反应，在使用恩度前应进行心电图、心脏彩超进行心功能评估，对有心脏不良反 应的患者应使用心电监护，对有严重心脏病史且疾病未得到控制者应暂缓使用。 综上所述，恩度联合 GP 方案治疗 NSCLC 具有协同作用，与单纯化疗相比能改善晚期 NSCLC 的客观有效率，显著延长患者的 TTP。且不增加化疗毒副反应，患者耐受性好，是 一安全、有效的晚期 NSCLC 治疗方案，值得临床进一步深入研究。 【参考文献】 1 金倩;氯地酊联合激光治疗痤疮 158 例疗效观察J;广东医学;1997 年 10 期 2 董新亭,李卫莉,张随学;自拟粉刺消治疗痤疮 126 例J;中国中医药科技;1999 年 06 期 3 查旭山,陈修飏;寻常痤疮治疗体会J;江西中医药;/xyfm/class/.2002 年 05 期 4 张随学 ,谭正辉 ,孙叶梅 ,李梅 ,俞玉芳 ,韩峰;3003 例痤疮患者特征分析与控制对策J; 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