骨代谢标记物的临床应用ppt课件

骨代谢标记物的临床应用 预防和管理骨质疏松症 1 目录 骨质疏松概况 骨 代谢标记物的临床 意义 骨代谢标记物在骨质疏松疾病中的临床 应用 维生素 D最新研究 进展 骨代谢标记物临床应用 总结 2 目录 骨质疏松概况 骨 代谢标记物的临床 意义 骨代谢标记物在骨质疏松疾病中的临床 应用 维生素 D最新研究 进展 骨代谢标记物临床应用 总结 3 骨质疏松症的流行病学 预计中国大陆骨质疏松和骨量低下的患者总和在 2006年 69,400， 000人 2020年 286,600,000人 2050年 533,300,000人 IOF ： The Asian Audit Epidemiology, costs and burden of osteoporosis in Asia 2009 静悄悄的流行病 骨质疏松症！ 4 骨质疏松症卫生经济学 亚洲骨质疏松医疗费用：平均费用（ USD） 亚洲各国平均住院时间： 髋部骨折 ： 1924天； 乳 腺 癌 ： 13天； 卵巢肿瘤 ： 11天； 前列腺癌： 19天； 心 脏 病： 10天 并由此推算出各个疾病的 平均医疗费用花销 IOF ： The Asian Audit Epidemiology, costs and burden of osteoporosis in Asia 2009 5 治疗高血脂 预防心肌梗塞 防治 骨质疏松症 预防骨折 治疗高血压 预防中风 医学界已将这三种疾病放在同样重要位置 6 WHO=世界卫生组织（ World Health Organization） NIH=国立卫生研究院（ National Institutes of Health） 骨质疏松症 Osteoporosis n WHO:骨质疏松症是一种因 骨量低下 、 骨微结构破坏 ，导致骨脆性增 加、易发生骨折为特征的全身性骨病 1 n NIH:骨质疏松症是以 骨强度下降 、骨折风险性增加为特征的骨骼系统 疾病，骨强度反映骨骼的两个主要方面，即 骨矿密度 和 骨质量 2 正常骨 骨质疏松 1.Genant HK, et al. Interim report and recommendations of the World Health Organization Task-Force for Osteoporosis. Osteoporos Int. 1999;10(4):259-64. 2. NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis Prevention, Diagnosis, and Therapy. Osteoporosis prevention, diagnosis, and therapy. JAMA. 2001;285(6):785-95. 7 骨质疏松性骨折常见部位 桡骨远端骨折 脊椎骨折 髋部骨折桡骨远端骨折 脊椎骨折 髋部骨折 8 Cooper C, Am J Med, 1997;103(2A):12S-17S 患者 (%) 骨质疏松性骨折致死、致残率高 40% 不能独立行走 30% 永久致残 20% 1年内死亡 80% 髋部骨折 1年后 至少有一项日常活动 不能自理 100% 80% 60% 40% 20% 0% 骨质疏松症分类 中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会：原发性骨质疏松症诊疗指南（ 2011年）；中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志； 2011:3 Vol. 4 原发性 绝经后骨质疏松（ 型） 自然绝经后（一般发生在绝经后 5 10年内） 老年性骨质疏松（ 型） 70岁以后发生的骨质疏松 特发性骨质疏松 青少年，病因尚不明 继发性 由影响骨代谢的疾病和 /或药物导致的骨质疏松。 骨量的年龄变化曲线 0 10 20 30 40 50 0 10 20 30 40 50 60 70 80 骨量 年龄 最大骨密度 更年期 老年 青春期 发育期 退化期 更年期之前很早女性的 骨量已经比男性要低 通常男性的最大骨密 度要比女性高 30-50% 一般女性只需丢失男性 骨量的一半就可形成骨 质疏松。而女性的骨丢 失率也较男性为高 男性 女性 绝经后骨质疏松 男性骨质疏松 老年性骨质疏松 发病 原因 VitD缺乏 、雌激 素 VitD缺乏 、雄激素 （有成骨细胞受体 ） 多种原因 （ VitD缺乏 、肾功 能、活动少、降钙素储备少 、骨基质中非定型成分减少 ） 发病 机制 诱导破骨细胞， 骨吸收 骨形成 骨吸收和骨形成失 去平衡 骨丢失为缓慢性，无加速 骨质 疏松 成因 肠钙吸收减少， 骨丢失增加 骨形成减少，骨吸 收增加 肠钙吸收减少明显、成骨细 胞数量和活性降低、骨吸收 增加 骨结 构被 损害 骨小梁（先发生 在中轴骨，逐渐 波及周围骨） 骨小梁变薄变细（ 数目和结构较绝经 后完整）、骨皮质 亦有 骨小梁、骨皮质 骨折 部位 胸椎、腰椎、桡 骨远端 髋部 髋部、胸椎、腰椎 类型 高转换型 低转换型 预防骨质疏松症性骨折 750 000 椎体 0 年事件发生 x 1000 所有年龄段年 事件发生 29岁以上女性年 预计发生事件 1996年 所有年 龄段新发事件184 300 250 000 其它部位 250 000 前臂 250 000 髋部 500 1000 1500 2000 骨松性骨折 心脏病 中风 乳腺癌 1 500 000 513 000 228 000 30岁以上女性年 预计发生事件 American Heart Association,1996 American Cancer Society,1996 Riggs BL 17(5 suppl):505S-511S 发生骨折女性人数 骨折发生率 骨折发生率每 1000 人每年 1.0 0.5 to 0.0 0.5 to 1.0 1.5 to 2.0 2.5 to 3.0 1.0 to 0.5 0.0 to 0.5 2.0 to 2.51.0 to 1.5 3.0 to 3.5 BMD T-scores 发生骨折女性人数 *National Osteoporosis Risk Assessment Study. 1. Adapted from: Arch Intern Med. 2004;164:1108-1112. 女性的骨折发生率 (NORA* 研究 )1 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 1852 骨 折 The NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis Prevention, Diagnosis, and Therapy. JAMA 285:785-795, 2001 骨密度骨密度 （ 70%） 骨质量骨质量 结构 转换率 损伤累积 矿化程度 胶原特性 骨 强 度 骨密度下降导致骨强度下降 ，易骨折 骨转换率骨转换率 微损伤程度 有机基质质量 矿化质量 微结构 BMD 骨质量骨质量 骨密度骨密度 骨转换率速度过快导致骨密度下降 高骨转换 吸收 形成 降低骨强度 骨小梁结构破坏 骨 量 降 低 增加皮质骨多孔性 减少骨质骨厚度 改变骨基质组成 L. MosekildeTech and Health Care, 1998 Bouxsein. Best Practice in Clin Rheum. 2005; 19:897-911 Seeman 354:2250-61 DXA检测 BMD BMD (g/cm2) = 骨矿化物的含量 (g) / area (cm2) 诊断：患者 BMD与同性别年轻健康成人进行比较 T- Score1 0 -1 -2 -2.5 低骨量 骨质疏松症正常骨量 诊断骨质疏松症的金标准 骨密度检测的局限性 目前是骨质疏松症诊断金标准，反映 70%的骨质量 BMD下降 1SD，骨折的风险增加 2倍 BMD T -2.5 骨折发生 临床：绝大多数患者骨折前无 BMD检查！ 除 BMD检测，如何评估骨质疏松风险？ 目录 骨质疏松概况 骨 代谢标记物的临床 意义 骨代谢标记物在骨质疏松疾病中的临床 应用 维生素 D最新研究 进展 骨谢 标记物临床应用 总结 骨代谢标记物的概念 l 狭义： 在骨重塑的不同阶段由成骨细胞和破骨细胞产生、释 放的蛋白质或基质降解产物 - 骨代谢生化指标：钙、磷、骨碱性磷酸酶 - 骨转换标志物： 骨形成标志物、骨吸收标志物 l 广义： 与骨代谢过程密切相关的或直接参与骨代谢过程的活 性蛋白质、激素或 /和降解产物等 - PTH、 甲状腺激素、性激素（睾酮、 雌二醇）、 降钙素、维生素 D 骨代谢的调节激素 甲状旁腺激素（ PTH） 是甲状旁腺主细 胞分泌。骨是最大的钙储备库， PTH总 的作用是 促进溶骨，升高血钙 。 1， 25-二羟维生素 D3 是维生素 D在 肝 和 肾 经过一定的代谢转变成为活化型后才能 发挥其生物学作用 ,并被认为是一种激素。 主要具有 促进十二指肠对钙的吸收 及空肠 、回肠对磷的吸收和转运的双重作用。 降钙素（ CT）是由甲状腺滤泡旁细胞（ C细 胞）分泌 CT主要是 增强成骨 作用。 雌激素能使降钙素 (CT)的分泌增加 。 CT减少 可能是绝经后骨质疏松发病的 一个重要原 因。 甲状旁腺素 （ PTH） 生物学特性 : 甲状旁腺主细胞分泌的 84个氨基酸组成 的多肽 分子量约为 9.5 KD 分泌呈现日夜节律波动 (6:00最高， 16:00 最低 ) 临床意义 : 与降钙素、 Vit D协同作用，调节钙、磷 水平，升钙降磷 促进小肠粘膜上皮细胞对钙的吸收 促进骨盐沉积和骨的形成 不同慢性肾脏病分期血全段甲状旁腺激素、钙和磷的目标值范围 # 慢性肾 脏病分 期 GFR ml/(min.1.73m2 ) iPTH pg/ml(pmol/L) Ca* mmol/L(mg/dl) P mmol/L(mg/dl) CKD3 30 59 35 70（ 3.85 7.7） 2.10 2.37（ 8.4 9.5） 0.87 1.49（2.7 4.6） CKD4 15 29 70 110（ 7.7 12.1） 同上 同上 CKD5 15或透析 150 300（16.5 33.0） 2.10 2.54*（8.4 10.2） 1.13 1.78（3.5 5.5） #.K/DOQI 慢性肾脏病临床实践指南 *.血钙应以矫正钙浓度为标准。矫正钙 =血清总钙（ mg/dl） +0.8（ 4血清白蛋白浓度 mg/dl） =血清总钙（ mmol/L） +0.2 4血清白蛋白浓度（ g/L） /10 *.慢性肾脏病 5期患者血钙、磷浓度应尽量接近目标值底限为佳，并尽可能维持较低钙磷乘积，使 CaP 4.52 mmol2/L2(55mg2/dl2) 甲状旁腺素 （ PTH） 维生素 D定义 与生理作用 维生素 D是一种激素源，而不是维生素 : 是一种 脂溶性类固醇，基本化学结构是胆固 醇。 1 主要形式是维生素 D2（钙化醇）与维生素 D3（ 胆骨化醇）。 1 生理作用 ： 维持 正常血液钙与磷的 浓度 增加小肠钙 吸收 支持类骨质与其他维生素、激素与矿物质的 矿 化 维生素 D 的浓度受 PTH 密切调节， PTH 可刺 激肾小管对钙离子重吸收，并促进肾脏生成维 生素 D 1,25-(OH)2 对于强壮骨骼的形成与维持非常 重要 1. Standing Committee on the Scientific Evaluation of Dietary Reference Intakes, IOM, DRI for Calcium, Phosphorus, Magnesium, Vitamin D, and Fluoride, 1st edition, National Academies Press: Washington DC, 1999 健康人体骨重塑过程 破骨细胞前 体细胞 破骨细胞 单核细胞 成骨细胞前体细胞 成骨细胞 【 细胞基础 】 【 基本过程 】 【 表现形式 】 破骨细胞 去除旧骨 (破骨 /骨吸收 ) 骨的塑建 成骨细胞 生成新骨 (成骨 /骨形成 ) 骨的重塑 总 I 型胶 原氨 基端 前肽 - 胶原 降解 产物 N 端骨钙素 骨代谢周期 ：转换 Clin Chem 1999;45:1858-1860 40个正常人的 -CrossLaps昼夜节律变换 骨吸收： -CrossLaps (血 I型胶原蛋白的羧基端降解产物 ) -CrossLaps受进食的影响 不进食组 进食组 骨吸收： -CrossLaps (血 I型胶原蛋白的羧基端降解产物 ) 90%的骨基质是由 I型胶原蛋白组成的， I型前胶原有 N-(氨基 )和 C-(羧基 )延长端 I 型胶原合成过程释放 P1NP，每合成一个胶原分子，就会有一个分子的 PINP产生 PINP是 I型胶原沉积的特异性标志物，因此是一个具有真正意义的骨形成标志物 成骨细胞活性增强，前胶原蛋白合成增多，血 PINP浓度增高 直接反应成骨细胞 合成骨胶原的速率 ，可监测成骨细胞活力和骨形成情况 PINP由肝脏代谢清除，检测浓度受肝病影响，肾功能不全有可能会升高 骨形成： P1NP (1型前胶原氨基端延长肽 ) 骨转化标记物 骨钙素（ Osteocalcin） 骨钙素是一种分子量约为 5800D的骨特异性蛋白，是骨骼中除胶原蛋白外最常见的 蛋白， 在骨合成中，成骨细胞产生骨钙素。维持正常骨矿化、抑制异常羟基磷灰 石结晶形成、抑制软骨的矿化速率。 血清骨钙素是由成骨细胞分泌的一种活性多肽，在调节骨代谢中起重要作用，其 水平反映成骨细胞活性。 测定血清骨钙素是诊断骨质疏松综合征、佝偻病、代谢性骨病、甲状腺功能亢进 或减退症等疾病的参考指标，也可作为老年骨代谢的重要指标之一。 * P35-55%） 促骨形成治疗后 total P1NP无明显升高 促骨形成治疗后 total P1NP明显上升 （ 40%） 维持目前治疗 继续监控 每隔 6-12个月一次 询问依从性、胃肠道副作用 必要时调整治疗方案 监控骨质疏松病人治疗的流程 1 Canadian OP guidance 不同 BTM指标对于骨吸收程度的反应变化不同 治疗 作者 剂量 PINP OC BALP s-CTX u-NTX TRACP 阿仑膦酸钠 Naylor 10mg /天 -28 -31 -49 Hannon 10mg /天 -71 -27 Rosen 70 mg /周 -64 -41 -74 -53 Emkey 70 mg /周 -68 -81 Arlot 70 mg /周 -70 -70 伊班膦酸钠 Delmas 2.5 mg/天 -34 -31 Delmas 2.5 mg/天 -63 Miller 150 mg/月 -76 Emkey 150 mg/月 -76 Delmas 3 mg/3个月 静脉注射 -58 （） 抗吸收治疗与促进合成代谢的药物对 BTM影响不同 J Bone Miner Res 20:1244 1253 合成代谢治疗三个月后 P1NP即可判断治疗效果 治疗监测 合成治疗： 用 Teriparatide 治疗的病人在开始治疗 后 3个月总 P1NP即显示 150的增加 。 总 P1NP增加超过 40就 表明合成治 疗是成功的。 抗再吸收治疗： 用双膦酸盐 Alendronate治疗的病人总 P1NP下降，骨形成标志物下降，表 明骨转换正常，这个治疗是成功 的。 对于抗再吸收治疗骨形成标志物和骨再吸收标志物均下降。总 P1NP 下降超过 40就 表明抗再吸收治疗 是成功的。 用 P1NP监测治疗 抗再吸收治疗三个月后 -CrossLaps即可判断治疗效果 治疗监测 期望值： 3个月后从基础值至少降低 35-55% 抗再吸收治疗：用二膦酸盐治疗的患者在开始治疗后的前 3周 -CrossLaps明显 下降。 依从性差的患者，突然停止治疗，会导致 -CrossLaps即刻升高 对治疗有反应的患者（ ）骨标志 物维持在低水平上。而对治疗无反应的患者（ -）或从未接受治疗的患者 则停留在基线水平上。-CrossLaps从基线水平下降 35-55%，表 示治疗成功（ IOF推荐 5） 在检测基础值后 1.3.6.9. 12.18.24个月检测 Alendronate治 疗的妇女血清 -CrossLaps 浓度 ，有效结果的最小临界值用虚线 表示，低于这条线的是治疗成功 者。 而 BMD结果必须高于临界线。 由图中可见，骨标志物在治疗 3个 月后大多数妇女显示明显的下降 ，而 BMD在两年后仍然显示不一致 的结果。 LSC= 最小有意义变化。 LSC是有 效结果的最低要求。 -CrossLaps比 BMD更早反映治疗效果 治疗监测 17 位绝经后妇女每天服用 1 mg Estradiol / 50 g Norethisteron 26:505-511 HRT6月后 -CrossLaps即显示变化 ,1年后 BMD依然无 显著变化 治疗监测 骨质疏松患者依从性差 1年内患者依从性为 25%-75%1 1年内患者平均坚持治疗天数为 245d2 高达 60的采取每周一次双磷酸盐的患者，以及近 80采 取每日一次双磷酸盐的患者，在一年内停止治疗。 1 Pierre D. Delmas et al. Effect of Monitoring Bone Turnover Markers on Persistence with Risedronate Treatment of Postmenopausal Osteoporosis. The Journal of Clinical Endocrinology 让患者害怕是提高依从性最好的手段 ) 其余 8%的原因，如不想有家 庭成员一样的遭遇，不想残 疾，或者需要坚持治疗 IPSOS Health, European Survey of Physicians and Women with Osteoporosis, January April 2005. Sponsored by Roche/GSK 结论：有益增强依从性的因素是 -医生的鼓励和 明确的疗效 . 骨转换指标应用 : 疗效早知道，提高依从性 1European guidance for the diagnosis and managementof osteoporosis in postmenopausal women 2 Biochemical markers of bone turnover: potential use in the investigation and managementof postmenopausal osteoporosis 抗重吸收治疗 合成治疗 标志物 骨吸收标志物 -CTX（唯一被 IOF推荐） , TRACP ,Pyr, D-Pyr,U-CTX,U-NTX 骨形成标志物 P1NP（唯一被 IOF推荐） P1CP ， OC， BALP， ALP 观察时间 -CTX1-3周有显著变化， 3个月到 最低点。静脉注射药物更迅速。 IOF推荐 3个月时观测 P1NP1个月有显著变化， 3 -6月到最高点。 IOF推荐 3个 月时观测 最小显著变化值 血清骨吸收指标降低 30%，尿骨吸 收指标标志物减少 5060%；骨 形成指标降低 20%IOF推荐 骨形成指标升高 40% IOF推荐 血清碱性磷酸酶（ ALP） 骨钙素（ OC） 骨型碱性磷酸酶（ BALP） 1型原胶原 C-端前肽（ PICP） 1型原胶原 N-端前肽（ PINP） 血清抗酒石酸酸性磷酸酶（ TRACP） 血清 1型胶原交联 C-末端肽（ S-CTX） 尿吡啶啉（ Pyr） 尿脱氧吡啶啉（ D-Pyr） 尿 1型胶原交联 C-末端肽（ U-CTX） 尿 1型胶原交联 N-末端肽（ U-NTX） 治疗前基础值，治疗后 6 个月，之后每 6 12个 月监控一次 治疗前基础值，治疗后 3 个月，之后每 6 12个 月监控一次 至少下降 40 至少增加 40 抗吸收治疗 合成代谢治疗 骨形成 标志物 total P1NP 治疗前基础值，治疗后 3 个月，每 6 12个月监 控一次 至少下降 35 55 抗吸收治疗骨吸收 标志物 -CrossLaps 检测间隔期望值治疗类型Elecsys P1NP/-CrossLaps的临床应用和使用建议（ IOF） P1NP/-CTX 反映全身骨代谢变化 IOF推荐监测和随访的指标 3 6个月即能反映疗效和患者的依从性 联合 BMD检测，作为重要的诊断工具 BMD 是目前 WHO， IOF推荐的诊断标准 变化周期长（ 1 2年） 不同方法测定结果不同 少量放射性 P1NP/-CrossLaps与骨密度（ BMD）比较的优势 骨代谢指标用于监测骨质疏松治疗中的价值 BTM用于骨质疏松治疗时可能出现快速且剧烈的反应，并且已证实在药物研 发过程中具有重要作用。 BTM对治疗的反应可指导药物剂量以及频率的最佳选择。 BTM可帮助建立药物治疗原则以及明确作用机制。 开始抗吸收药物治疗后的数天或数周内即出现指标值降低，尤其是骨吸收标志物更为明显。相反， BMD的改变在数月和数年后出现， BTM相对于 BMD而 言能针对治疗提供早期信息。 使用二膦酸盐的患者中 BTM指标值降低更为明显（如 50%或更多），但骨密 度（ BMD）的降低仅为轻度（如 5%） BTM比 BMD更适合检测骨质疏松治疗 无论是抗吸收治疗还是合成代谢治疗，治疗后 BTM和骨密度（ BMD）均出现 改变。但是治疗后骨密度（ BMD）的改变与骨折风险的降低之间关系并不密 切，抗吸收治疗尤其明显 阿仑膦酸钠后 3年内脊柱骨密度（ BMD）的改变值仅能使解释骨折风险降低 11%，利塞膦酸钠为 18%，雷洛昔芬几乎为 0。抗吸收治疗后骨质增强的原因 有可能是骨小梁穿孔减少（例如改善骨的微结构），这种情况能被 BTM所捕 获，但不能体现在骨密度（ BMD）上 研究都表明， BTM降低程度越大，骨折风险降低程度越大 骨转换生化指标的其他应用 u NTX水平是乳腺癌骨转移患者有价值的临床预后指标，基线 时 NTX升高的患者与正常者相比疾病进展的中位时间 (P = .0006) 和中位生存期明显缩短 (P 70岁 妇女 81% 5项 RCT （ 1960.1-2004.2) Bischoff et al JAMA 2004 291:1999 平均跌倒减少 22%（最多达 49%） VitD 400 IU +Ca 800mg +1,25 (OH)2D 日 0.5ug +1a(OH)D 日 1ug +VitD 800 IU +Ca 1200mg*2项 healthy, recent postmenopausal Caucasian women aged 4558 years Between 1990 and 1993, 2016 , followed for 16 years 维生素 D缺乏组复合终点和全因死亡显著增加 美国内分泌学会维生素 D实践指南重点解读 需要检测维生素 D的适应人群和适应症 适应症：佝偻病、骨软化症、骨质疏松、慢性肾功能不全、 肝衰竭、甲状旁腺功能亢进症等； 适应人群：有跌倒史或低创骨折的老年人、妊娠期和哺乳期 妇女、儿童等。 美国内分泌学会维生素 D实践指南重点解读 建议检测 25(OH)D浓度来评价人体内维生素 D水平 建议检测 25(OH)D的浓度来评价人体内维生素 D水平 25(OH)D在肝酶、肾酶的作用下，转化成活性维生素 D1,25(OH)2D 。但 1,25(OH)2D在人体内含量极少，变化快，不能稳定反应人体维生素 D 储备状态。 维生素 D缺乏时，产生继发性甲状旁腺亢进（ SHPT），由于身体代 偿机制， 1,25(OH)2D往往正常或偏高 1,25(OH)2D检测使用于特殊疾病 获得性以及遗传性维生素 D代 谢异常疾病及磷代谢异常疾病。 因此， 建议检测 25(OH)D的浓度来评价人体内维生素 D水平 Reference: 1 Dawson-Hughes B et al. Osteoporosis Int, 2010: 21:1151-4 美国内分泌学会维生素 D实践指南重点解读 维生素 D缺乏的定义 维生素 D缺乏被定义为 25(OH)D浓度低于 20ng/mL 美国内分泌学会也推荐健康人群均值 20ng/mL Reference: 1 朱汉民等：中华骨质疏松和骨矿盐杂志 2010， 3： 157 163 2 章振林等： International Journal of Endocrinology. 2013 3 夏维波等 .中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志 , 2011, 4(2): 144-146 4 Prevalence of Vitamin D Insufficiency in an Adult Normal Population Osteoporos Int (1997) 7:439443 越来越多的调查研究显示， 中国健康人 VD的平均值在 20ng/mL左右 美国内分泌学会维生素 D实践指南重点解读 维生素 D浓度高于 30ng/mL临床获益更大 美国内分泌学会维生素 D实践指南重点解读 营养摄入维生素 D的建议 维生素 D缺乏的风 险人群 生理 需要量（ U/d） 维持最佳骨骼和肌肉功 能 维生素 D补充 上限（ U/d） 维持 25(OH)D30ng/mL 的补充量 纠正维生素 D缺 乏 补充上限（ U/d） 0 1岁 0 6个月 400 1,000 1,000 2,000 6 12个月 400 1,500 1,000 2,000 1 18岁 1 3岁 600 2,500 1,000 4,000 4 6岁 600 3,000 1,000 4,000 9 18 岁 600 4,000 1,000 4,000 19 50岁 600 4,000 1,500 2,000 10,000 51 70岁 600 4,000 1,500 2,000 10,000 70岁 800 4,000 1,500 2,000 10,000 妊娠哺乳妇女 600 4,000 1,500 2,000 10,000 美国内分泌学会维生素 D实践指南重点解读 维生素 D缺乏的治疗剂量 对象 治疗阶段使 25(OH)D30ng/mL 维持阶段 0 1岁 2,000U/d 6周 400 1,000U/d 50,000U/周 1 18岁 2,000U/d 至少 6周 600 1,000U/d 50,000U/周 所有成人 6,000U/d 8周 1,500 2,000U/d 50,000U/周 肥胖者 6,000 10,000U/d 3,000 6,000U/d 吸收不良综合症 使用影响维生素 D代谢的药物 伴有肾外 1,25(OH)2D生成者 注意监测 25(OH)D和血钙水平 防治维生素 D治疗期间发生高钙血症 原发性甲状旁腺功能亢进症 根据需要补充维生素 D 监测血钙水平 IOF建议骨松患者治疗前和治疗后三个月需监测 维生素 D水平 由于存在 较大的个体差异 ，补充治疗期间及补充治疗前，必须进行 25（ OH）维生素 D测定 ，确保获得最佳浓度。 缺乏 25（ OH）维生素 D测定的标准补充治疗可导致部分老年患者治疗过度，部分严重缺乏 患者治疗不足。 维生素 D补充治疗 （ 1000 IU/天） Giusti et al. J Am Geriatr Soc 2010 IOF推荐 : 1 治疗前检测 VD水平 2 补充 VD应确保患者达到患者达到目标浓度 30ng/ml(75nmol/L) （补充 VD剂量换算 100IU升高 1ng/mL） 3 3个月后需重复检测 VD浓度，确保 VD浓度达标 充足维生素 D能有效预防骨折 Meta 分析 防骨折 12RCTs 患者 42,279例 ； 防髋部骨折 8RCTs 患者 40,886例 有效降低骨折风险 需达到的维生素 D浓度： 29.6ng/ml(74nmol/L) 有效降低髋部骨折风险 需达到的维生素 D浓度： 31ng/ml(78nmol/L) Bischoff-Ferrari HA et al (2009) Prevention of nonvertebral fractures with oral vitamin D and dose dependency: a recta - analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med 169 (6):551-561 Meta 分析 8RCTs 患者 2， 426名； 年龄 65岁以上 维生素 D浓度 24ng/ml(60nmol/L) 有效降低跌倒风险 23% PR=0.77 （ 95%CI 0.65-0.90） 维生素 D浓度 33ng/ml能够使得 双磷酸盐治疗效果最大化。 （治疗无效人数最少） 治疗无应答标准经过 2年双磷酸盐治疗后，腰椎 , 股骨颈 , 髋关节 ,大转子 T值仍 3.0% （超过 18个月，腰椎 , 股骨颈 , 髋关节 ,大转子 DEXA） 超过 12个月双磷酸盐治疗后仍发生骨折 比值比 置信区间 P值 充足维生素 D能使抗骨松药发挥最佳疗效 日本一项调查：45名绝经后骨质疏松患者 阿伦磷酸钠 5mg/d 治疗六个月 结果：选取了 30ng/ml和 25ng/ml 两个切点值把患者分组。25ng/ml为切点值的两组 BMD变化有统计学差异。 据此 :使用阿伦磷酸钠 治疗的 VitD至少 25ng/ml Minimum Required Vitamin D Level for Optimal Increase in Bone Mineral Density with Alendronate Treatment in Osteoporotic Women 。 Calcif Tissue Int (2009) 85:398404 充足维生素 D能帮助提高骨密度 20 30 60 100 150 50 75 150 250 375 缺乏 不足 中毒充足 低限 最好 没有必要 每天至少 8001000单位连续一年的维生素 D补充对所有妇女均合适。 最好是在 2932ng/ml (7080nmol/l)。 血清 25(OH)D在 2845ng/ml(70110nmol/l)时，甲状旁腺素（ PTH）的水平最低。 血清 25(OH)D的浓度 32ng/ml(80nmol/l)时，钙的吸收效率不再升高。 没有证据显示要将血清 25（ OH） D的水平提高到 60ng/ml(150nmol/l)以上。 ng/ml nmol/L 健康人群血清 25(OH)D的水平 过量 1 血清 25(OH)D ：建议治疗。 2 血清 25(OH)D .9：具有下列高危因素者建议治疗 脆性骨折和骨质疏松病史、或骨折高风险因素； 应用抗骨吸收药物治疗骨病； 具有症状疑为维生素 缺乏症所导致； 具有易患维生素 缺乏症的相关因素，如日光曝露不足、宗教或文化着装、黑 皮肤，等等。 甲状旁腺素升高； 应用抗癫痫药物或口服糖皮质激素； 吸收不良相关的情况。 3 血清 25(OH)D ：说明维生素 在安全范围； 并提出建议，通过日光曝露和饮食维持充足维生素 水平 根据血清 25(OH)D值，决定是否需维生素治疗 Application guideline for vitamin D and bone health in adult Chinese（ 2014 Starter Edition Vit D的实验室检测 是否需要分别检测 D2和 D3？ 除