泛耐药菌感染的诊治策略

泛耐药菌感染的诊治策略流行病学XDR-GNB感染抗菌治疗医院感染防控3MDR/XDR定义Magiorakos AP,et al.Clin Microbiol Infect. 2012 Mar;18(3)268-81.欧洲疾病预防控制中心（ ECDC）和美国疾病控制与预防中心（ CDC）对耐药菌的定义：(耐药是获得性耐药，不包括天然耐药 )n 多重耐药 multi-drug resistance（ MDR）对在抗菌谱范围内的三类或三类以上抗菌药物不敏感（包括耐药和中介）在推荐进行药敏测定的每类抗菌药中，至少 1种不敏感，即认为此类抗菌药耐药n 广泛耐药 extremely-drug resistance（ XDR）除 12类抗菌药（主要指多粘菌素和替加环素）外，几乎对所有类别抗菌药物不敏感（抗菌药类别耐药的确定同 MDR）n 全耐药 pan-drug resistance（ PDR）对目前临床应用的所有类别抗菌药物中的所有品种均不敏感MDRXDRPDR4Centers for Disease Control and Prevention. Antimicrobial resistance threats in the United States, 2013. 细菌耐药性已成为影响人类健康的一个主要威胁之一XDR感染多发生于有严重基础疾病、免疫缺陷及 /或长期反复使用广谱抗菌药患者，临床预后差。因而， XDR感染的诊治已成为当前细菌感染领域最为棘手的问题。XDR是当前抗感染领域最棘手的问题5常见 XDR革兰阴性菌种类n XDR肠杆菌科细菌 （ XDR Enterobacteriaceae ）n XDR鲍曼不动杆菌 （ XDR Acinetobacter baumannii ）n XDR铜绿假单胞菌 （ XDR Pseudomonas aeruginosa ）n XDR嗜麦芽窄食单胞菌 （ XDR Stenotrophomonas maltophilia ）碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌 往往呈现广泛耐药2010年 CHINET监测分离 670株 CRE耐药率分析（ %）胡付品、朱德妹、汪复等 . 中国感染与化疗杂志 ,2013,13(1):1-7.总 耐 药 率 克雷伯菌属 大 肠 埃希菌 肠 杆菌属 沙 门 氏菌属阿莫西林 100 100 100 100 100哌 拉西林 100 100 100 100 100头孢哌酮 舒巴坦 84.7 90.0 72.2 70.6 55.6头孢唑 啉 100 100 100 100 100头孢呋 辛 100 100 100 100 100头孢 他 啶 94.1 96.7 100 97.9 50头孢噻肟 100 100 87.8 100 100头孢 吡 肟 83.2 88.0 87.8 100 100厄他培南 100 100 100 100 100阿米卡星 52.6 62.6 28.1 33.3 9.1米 诺环 素 37.0 31.9 36.4 48甲氨 苄啶 -磺胺甲 噁 唑 72.1 70.0 91.9 67.9 90.0环 丙沙星 79.4 83.5 88.6 53.7 0庆 大霉素 76.7 79.8 77.0 62.1 12.5碳青霉烯类抗生素耐药菌往往对临床常用的抗菌药呈现耐药。XDRCR 碳青霉烯耐药菌（ CR）等同于 XDRlCRE通常对多数其他抗菌药耐药，绝大多数 CRE为 XDR菌株 。lCRE基本等同于 XDR肠杆菌科细菌。XDR感染诊治与防控专家共识 .2014.XDR-GNB感染的临床检测p细菌的某些 特殊耐药机制 对于是否为 XDR菌株有一定的预测作用p例如 ： 产生碳青霉烯酶 检测 是碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌的主要机制 ， 可对 碳青霉烯酶 进行检测表型检测 分子生物学 检测p鲍曼不动杆菌耐药机制 非常复杂，通常同时具有多种耐药机制，包括表达多种 -内酰胺酶、膜通透性降低和外排泵表达升高 1，其 XDR表型主要由碳青霉烯酶导致。pXDR肠杆菌科细菌主要由产碳青霉烯酶导致 3-6，菌株可同时具有或不具有超广谱-内酰胺酶（ ESBLs） 3, 6、 AmpC -内酰胺酶、外排泵 5、膜孔道蛋白突变 3等耐药机制。XDR鲍曼不动杆菌和肠杆菌科细菌的耐药机制主要是产碳青霉烯酶1.Peleg AY,et al. Clin Microbiol Rev,2008,21(3):538-82. 2.Zarrilli R,et al. Int J Antimicrob Agents,2013,41(1):11-9. 3.Clancy CJ, et al. Am J Transplant, 2013,13(10):2619-33. 4.Li B, et al. PLoS One, 2012,7(7):e42280. 5.Naparstek L, et al. J Hosp Infect, 2012,81(1):15-9. 6.Toth A, et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 2010,29(7):765-9.-内酰胺酶OXA类酶金属酶 NDM IMP VIM NDM型碳青霉烯酶Ambler A类酶 KPC型碳青霉烯酶 GES型碳青霉烯酶膜通透性降低外排泵表达升高pXDR铜绿假单胞菌耐药机制包括产生多种 -内酰胺酶尤其是碳青霉烯酶、外排泵高表达、靶位改变和外膜蛋白改变，其生物膜的形成对抗菌药物的体内敏感性也有重要影响。p 嗜麦芽窄食单胞菌具有多种位于染色体、质粒、转座子、整合子的耐药机制。 包括产生多种 -内酰胺酶、多重耐药外排泵、与磺胺类耐药相关的 I类整合子及 ISCR元件、多重耐药葡萄糖磷酸变位酶（ SpgM）、外膜通透性降低、与喹诺酮类相关的 SmQnr决定簇、拓扑异构酶和促旋酶基因突变等。XDR铜绿假单胞菌和嗜麦芽窄食单胞菌常由多种耐药机制共同作用导致1.Zavascki AP, et al. Expert Rev Anti Infect Ther, 2010,8(1):71-93. 2.Alvarez-Ortega C, et al. Virulence, 2011,2(2):144-6.3.Sanchez MB,et al. Future Microbiol,2009,4(6):655-60. 4.Brooke JS. Clin Microbiol Rev,2012,25(1):2-41.多重耐药外排泵-内酰胺酶喹诺酮类相关 SmQnr决定簇外膜通透性降低拓扑异构酶和促旋酶基因突变磺胺类耐药相关的 I类整合子多重耐药葡萄糖磷酸变位酶我国 2005-2012年 CHINET监测耐药菌检出情况根据中国 CHINET细菌耐药性监测网数据显示：p2012年， CR鲍曼不动杆菌检出率为 61.4%； CR铜绿假单胞检出率为 27.1%； CR肺炎克雷伯菌检出率为 10.8% 。p值得注意的是，近年来 CR鲍曼不动杆菌检出率从 39%（ 2005年）显著上升至 61.4%（ 2012年）。 CR肺炎克雷伯菌检出率从 0.6%（ 2005年）显著上升至 10.8%（ 2012年）。1.汪复等 . 中国感染与化疗杂志 ,2013,13(5):321-330. 2.胡付品等 . 中国感染与化疗杂志 ,2012,12(5):321-29.我国 2005-2012年 CHINET监测耐药菌检出情况 (续 )p 监测还发现， XDR-GNB在部分医院中有相对集中的趋势例如 XDR-鲍曼不动杆菌主要分布于重症监护病房或烧伤病房重症监护病房烧伤病房美国 2006-2012年 SENTRY监测耐药菌检出情况根据美国 SENTRY细菌耐药性监测网数据显示：pXDR-肠杆菌科细菌耐药率从 2006年 0.5%上升至 2012年 1.5%（ P 0.001）流行病学MDR/XDR-GNB感染抗菌治疗医院感染防控导致革兰阴性杆菌广泛耐药的的危险因素主要是长期的抗生素暴露，尤其是使用超广谱抗菌药物。MDR/XDR-GNB感染的危险因素主要是超广谱抗生素暴露Patel SJ,et al. Am J Infect Control.2014 Apr 8.多变量分析：一项病例对照研究，纳入 2007年至 2012年 16个 ICU病房的XDR-GNB感染患者，病例组 103例，对照组 195例，探讨 XDR-GNB感染的危险因素。对于耐药菌 抗菌治疗总体原则2.尽量根据药敏结果选择敏感抗菌药；在所有药物均不敏感时，选择中介或有一定抑菌圈或最低抑菌浓度（ MIC值）较接近敏感（或中介）折点的抗菌药，大剂量联合治疗治疗原则3.联合用药， XDR-GNB感染常需联合使用抗菌药4.根据 PK/PD原理设定给药方案，如增加给药剂量、延长某些抗菌药的滴注时间5.肝肾功能异常者、老年人，抗菌药物的剂量应作适当调整6.尽可能消除感染的危险因素，积极处理原发疾病XDR-GNB感染的抗菌治疗原则1.临床标本中分离到 XDR-GNB，特别是 XDR鲍曼不动杆菌和嗜麦芽窄食单胞菌时，首先应区分是感染还是定植1.各感染部位的病原微生物学诊断必须依靠细菌学的涂片镜检或培养和药敏测定。2.临床采集各类标本时均应当遵循规范、避免污染。3.符合规范采集的血液、脑脊液、胸腹水等无菌体液培养到的细菌对感染具有诊断价值。4.呼吸道标本、尿液、通过留置管采集的体液（如胸水、腹水等）分离到的细菌不能作为感染的确诊依据，需结合临床进行判断。多重耐药革兰氏阴性菌 感染病原微生物学诊断尤其 对于呼吸道标本分离的细菌 存在细菌感染的炎症反应； 有符合肺炎的临床症状、体征和影像学表现； 宿主因素：包括基础疾病、免疫状态、先期抗菌药物使用、侵入性检查和治疗、感染发生时所处病房的耐药菌流行病学、其他与发病相关的危险因素如机械通气时间等； 合格的呼吸道标本涂片、培养结果： 推荐尽可能取得合格的下呼吸道标本进行定量或半定量培养，反复多次培养。如何区分感染和定植XDR肠杆菌科细菌感染的临床特征XDR感染诊治与防控专家共识 .2014.肠 杆菌科 细 菌感染 临 床特征常 见 菌种 肺炎克雷伯菌最常 见 ，其次 为 大 肠 埃希菌等常 见 感染 类 型 肺部感染、尿路感染、血流感染及皮肤 软组织 感染等感染危 险 因素病人原 发 病情危重、以往抗菌 药 的使用、入住 ICU、 实质脏器或血液移植、外科手 术 及 导 管、引流管留置等。 XDR肠 杆菌科 细 菌可 较长时间 寄殖于 肠 道（达数月）， 导 致耐 药 菌在院内的 传 播，有部分携 带 菌可造成 临 床感染XDR不动杆菌感染的临床特征不动杆菌感染最常见于医院获得性肺炎，主要发生在 ICU病房有机械通气的患者p 国内近期的一项 HAP流调显示，不动杆菌属为 HAP的最常见病原菌，其中对碳青霉烯类耐药为 76.8%。刘又宁 , 等 . 中华结核与呼吸杂志 2012; 35(10): 739-746.其他感染 类 型 临 床特征鲍 曼不 动 杆菌血流感染 鲍 曼不 动 杆菌血流感染常 继发 于肺及腹腔感染，以及留置 导 管感染等。血培养 鲍 曼不 动 杆菌生 长时应 及 时寻 找原 发 感染灶及可能的迁徙病灶鲍 曼不 动 杆菌皮肤 软组织感染多 发 生于有糖尿病等基 础 疾病、手 术 或外 伤 等患者，外 伤 并有水接触史者多 见鲍 曼不 动 杆菌中枢神 经 系统 感染除来源于手 术 等侵入性操作，有研究提示呼吸道，尤其是呼吸机亦是重要 传 播途径MDR/XDR鲍 曼不 动 杆菌感染的危险 因素 全身麻醉、入住 ICU及 前期多种抗菌 药 物的使用XDR铜绿假单胞菌感染的临床特征铜绿 假 单 胞菌感染 临 床特征常 见 感染 类 型 肺部感染、血流感染、皮肤 软组织 感染、腹腔感染及尿路感染等感染危 险 因素 COPD、感染前住院 时间长 、机械通气、病情危重（ APACHEII评 分 16分）、不合理的 单药 抗菌 药 物使用等有研究指示氟 喹诺酮类药 物的使用是 产 生XDR铜绿 假 单 胞菌感染的独立危 险 因素1.XDR感染诊治与防控专家共识 .2014. 2.铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识XDR嗜麦芽窄食单胞菌感染的临床特征中国嗜麦芽窄食单胞菌感染诊治和防控专家共识p 2004年台湾一家医院分离到 17株对所有抗菌药耐药的 PDR嗜麦芽窄食单胞菌，替加环素、 SMZco及左氧氟沙星的 MIC范围分别为 432、 832及 1664 mg/L。 7株为感染（6例肺炎， 1例胆管感染）， 10株为寄殖株。 12株耐药菌在分离到 PDR之前曾分离到非PDR菌株， 提示耐药性是通过抗菌药的治疗筛选出来的。 PDR株感染病例的死亡率高于寄殖株（ 86 vs 10）p 高危人群 长期入住 ICU病房，机械辅助通气时间 7天，气管切开，以及广谱抗菌药物的使用（如碳青霉烯类、广谱头孢菌素和氟喹诺酮类） 嗜麦芽窄食单胞菌对碳青霉烯类固有耐药，且使用该类药物可促进细菌生长加重感染。 前期氟喹诺酮类、哌拉西林 -他唑巴坦、碳青酶烯类等药物的使用增加细菌对氟喹诺酮类和 SMZ-TMP等药物的耐药性 严重的基础疾病亦被认为是 XDR嗜麦芽窄食单胞菌的危险因素之一2.尽量根据药敏结果选择敏感抗菌药；在所有药物均不敏感时，选择中介或有一定抑菌圈或最低抑菌浓度（ MIC值）较接近敏感（或中介）折点的抗菌药，大剂量联合治疗治疗原则3.联合用药， XDR-GNB感染常需联合使用抗菌药4.根据 PK/PD原理设定给药方案，如增加给药剂量、延长某些抗菌药的滴注时间5.肝肾功能异常者、老年人，抗菌药物的剂量应作适当调整6.尽可能消除感染的危险因素，积极处理原发疾病XDR-GNB感染的抗菌治疗原则1.临床标本中分离到 XDR-GNB，特别是 XDR鲍曼不动杆菌和嗜麦芽窄食单胞菌时，首先应区分是感染还是定植XDR-GNB感染的抗菌药物选择p 替加环素p 多粘菌素类p 舒巴坦及含舒巴坦的合剂p 碳青霉烯类p 氨基糖苷类p 磷霉素p 四环素类抗菌药物p 喹诺酮类替加环素p 为 首个甘氨酰环素类抗菌药物 。对 CRE、 XDRAB等仍具抗菌活性p 2011年全球分离的 3000株肺炎克雷伯菌属细菌对其敏感率为 99%，产ESBL及碳青霉烯类耐药菌株对其敏感率与非产 ESBL及碳青霉烯类敏感株相仿； 1377株不动杆菌属对其敏感率为 97（敏感判断标准 MIC2mg/L），对 CRAB的敏感率为 90；嗜麦芽窄食单胞菌对其敏感率为 92%p 近期各地报告的鲍曼不动杆菌对其敏感性差异大，需根据药敏情况选用第一个甘氨酰环素类抗菌药，有效抑制细菌蛋白质的合成替加环素p 该药对铜绿假单胞菌无抗菌活性。由于其组织分布广泛，血药浓度低， 不适合单药治疗血流感染， 对于 XDR菌株引起的感染常需与其他抗菌药物 联用p 替加环素在 2012年在我国上市以来， 临床主要用于 XDR鲍曼不动杆菌、肠杆菌科细菌所致的呼吸道、皮肤软组织及腹腔等感染， 常与头孢哌酮 /舒巴坦、碳青霉烯类、氨基糖苷类等联合应用，国际上常与多粘菌素联合。虽然嗜麦芽窄食单胞菌对其敏感性高，且对 SMZco耐药菌株具体外抗菌活性，替加环素可作为嗜麦芽窄食单胞菌感染的联合治疗药物，但治疗该菌感染的临床资料尚不多p 常用给药方案为首剂 100mg，之后 50mg q12h静脉滴注p 初步研究提示，增加替加环素的给药剂量提高其治疗医院获得性肺炎的疗效，但有待于进一步的临床资料积累。主要不良反应为胃肠道反应 2004-2011年间的回顾性 TEST研究，共收集亚太地区 11个国家 49个中心 9937株菌株，替加环素采用 FDA折点判定标准，采用肉汤稀释法测定菌株对抗生素的敏感率。替加环素对常见耐药菌保持高敏感性Dr.HU